在癌症治疗方面，目前最炙手可热的两大免疫疗法，除了PD-(L)1就是CAR-T。CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是通过对来源于患者自身的T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体（嵌合抗原受体CAR）,表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞已被证明在对抗淋巴瘤和白血病等恶性肿瘤的治疗上疗效显著。不过虽然有效率高，大部分患者仍会复发。

       为了弄清肿瘤对CAR-T疗法产生耐药的原因，近日纪念斯隆凯特琳癌症中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain研究团队在国际著名期刊Nature上发布了他们的研究：肿瘤细胞竟然利用T细胞的胞啃作用,把自身可以被CAR-T细胞识别的抗原转移到CAR-T细胞上，这样在逃避 CAR-T细胞攻击的同时，也成功离间了CAR-T细胞，使其自相残杀，从而导致治疗失败。

       在介绍研究详情之前，先给大家科普一下胞啃概念。

       胞啃（trogocytosis）是指淋巴细胞通过免疫突触，从抗原提呈细胞上"啃"下了一部分表面分子。胞啃的功能目前还不是很清楚，可能对免疫反应的诱导和调节，以及其他细胞系统的控制有重要作用。不过在这里，胞啃成为了癌细胞对抗免疫治疗的利器。

       研究详情

       在研究过程中，研究人员建立了急性淋巴细胞白血病（ALL）模型小鼠，在小鼠体内模拟了CAR-T治疗后的复发过程。

       研究人员使用分别携带4-1BB（19-BBζ）或CD28（19-28ζ）共刺激因子的CAR-T治疗。肿瘤细胞表面的CD19表达是CAR-T治疗识别的关键，研究人员发现，在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天，肿瘤细胞表面的CD19抗原显著降低，其表达量从原来的平均每个细胞11000个，下降到了4500个/细胞（CD19抗原的变化如下图所示）。

       为了搞清下降的原因，研究人员又在体外利用肿瘤细胞和19-BBζ共培养进行了模拟，结果仅仅过了1小时，肿瘤细胞上的CD19就大幅下降，而在共培养的19-BBζ-T细胞上却出现了大量的CD19，这说明癌细胞上减少的这些CD19统统跑到了CAR-T细胞上，稍后的分子荧光标记也证实了这种转移（CAR-T细胞变化如下图所示）。

       研究发现，19-BBζ-T细胞和19-28ζ-T细胞就是通过前面介绍的胞啃作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。而一旦转移成功，那些携带CD19的CAR-T细胞就会遭到"自己人"的攻击(CD19是CAR-T细胞攻击的靶点)，导致CAR-T细胞互相残杀。

       在更大范围的研究中发现，治疗B细胞白血病的其它CAR-T靶点，如CD22、成熟B细胞抗原（BCMA）和间皮素（mesothelin）等的免疫治疗，也能观察到同样的胞啃现象，这对CAR-T疗法产生了严峻的考验。不过已有研究发现，联合使用不同类型的CAR-T细胞治疗可以抵消胞啃作用。

       为了生存下去，狡猾的癌细胞也是使出了浑身解数，不过魔高一尺道高一丈，我们有理由相信，在科学家的不懈努力下，狡猾的癌细胞终将被人类降服。目前在癌症治疗方面，依然任重而道远……

       参考来源：

       Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019 Mar 27.

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