2018年在新药获批方面是创纪录的一年，这一年有59款新药获得FDA批准上市，其中不乏多款“first-in-class”的创新疗法（占总数的34%）。在新药获批创纪录的背后，生物医药行业的研发格局有哪些改变？创新药物开发的来源在哪里？哪些因素能够继续推动整个行业生产力的进一步提高，缩短将突破性科学研究转化为改善患者生活的产品的研发过程？

       日前IQVIA人类数据科学研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）发布了名为《The Changing Landscape of Research and Development》的研究报告。这款报告对健康医疗行业的创新，驱动临床开发效率的因素等行业关注的问题进行了深入和详细的报道。今天药明康德的微信团队将和读者分享这篇报道的精彩内容。

       新兴生物医药公司在创新药物研发方面的重要作用

       报告指出，在2018年获批的59款新药中，大型医药公司递交申请的药物数目不到一半。而且，在获批药物中，64%的新药最初的研发活动起源于新兴生物医药（emerging biopharma, EBP）公司。这些公司在最近一年全球年销售额低于5亿美元，研发投入低于2亿美元。这些EBP公司不但启动了大部分获批新药的研发活动，而且能够将其中66%的在研产品推动到递交新药申请的阶段。这意味着这些EBP公司不但对启动创新研发作出了重要的贡献，而且具备将产品开发推动至递交新药申请的意愿和能力。

       新兴生物医药公司拥有2018年获批药物中近2/3药物的专利（图片来源：参考资料[1]）

       从处于后期临床研究的在研药物研发管线数据来看，EBP公司进行的后期研发项目占2018年所有后期研发项目的72%，与2008年（61%）相比显著提高。这是因为这些公司在增长速度最快的肿瘤学和孤儿药领域最为活跃，并且独自研发创新药品的能力得到提高。

       新兴生物医药公司占据超过70%在研药物研发管线（图片来源：参考资料[1]）

       而大型医药公司虽然在获批药物和在研药物中的份额有所降低，但是它们也在增加创新研发方面的投入。2018年，大型医药公司的研发投入第一次超过了1000亿美元，在过去5年里提高了32%。而这些对医疗创新的投入分布在更为广泛的疾病领域和作用机制上。

       大型医药公司研发投入比2015年提高超过30%，首次超过1000亿美元（图片来源：参考资料[1]）

       后期临床药物研发管线健康成长，下一代生物疗法增长迅猛

       这些EBP公司和大型医药公司对创新医疗研发的投入带来了后期临床药物研发管线的健康成长。报告表示，处于2期临床以后开发阶段的分子数目在2018年增加了11%， 达到2891种，在过去5年里增长了39%。

       后期药物研发管线持续扩展，2018年扩展11%（图片来源：参考资料[1]）

       其中，肿瘤学在研药物过去5年中增长了63%，在2018年占所有后期在研药物的29%。治疗胃肠道疾病的疗法在过去5年中增长了42%。其中治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的后期在研药物大幅度增长，目前有32款后期NASH疗法在研发管线中。治疗克罗恩病（12款）和溃疡性肠炎（9款）的后期在研药物也有大幅度增长。

       而以细胞疗法，基因疗法和核苷酸疗法构成的下一代生物疗法（Next-Generation Biotherapeutics, NGB）虽然只占后期在研疗法总数的10%，但是增长速度惊人。NGB的总数从2015年的120个增长到2018年的269个，涨幅超过100%。在肿瘤学领域的NGB达到98个，而治疗眼科疾病的NGB达到了23个，其中包括多项治疗视网膜色素变性和色盲的基因疗法。

       下一代生物疗法与2015年相比，在研疗法数目翻倍（图片来源：参考资料[1]）

       临床开发效率和成功率仍有待提高

       虽然从后期临床开发项目的数目和推广创新治疗手段的角度来看，生物医药行业的研发引擎仍然在强有力地驱动创新研究的发生，然而关于临床研究时间和成功率的数据表明，临床开发的效率和生产力仍然有提高的空间。在研药物从进入1期临床到最终获得FDA回复的时间在过去10年中呈上升趋势。在2018年，临床开发时间达到了12.5年，比2017年增加了6个月。而且，进入1期临床开发的在研产品最终成功递交监管申请的成功率从2017年的14.4%下降到2018年的11.4%。

       临床开发时间呈上升趋势（图片来源：参考资料[1]）

       从疾病类型来看，治疗罕见病和胃肠道疾病/NASH的在研疗法临床开发成功率分别为26%和15%，是临床开发领域的亮点。而治疗其它类型疾病的在研疗法的成功率都在整体平均值以下。

       不同疾病领域临床开发成功率（图片来源：参考资料[1]）

       那么，哪些因素可以让临床开发更为有效，缩短开发时间，提高开发成功率？

       驱动临床开发生产力的8大因素

       报告指出了影响临床试验设计，时间和成功率的8项关键性因素，这些因素有望在2.5-4年内对临床开发的效率产生最大影响。

       数字健康/移动技术的应用

       数字健康技术包括移动健康Apps，可佩戴传感器，远程医疗等软件工具。这些技术在临床开发领域正在得到越来越广泛地应用。它们能够改善对药物疗效和安全性数据的获取方式，帮助患者更简便地报告试验结果，提高患者在接受临床试验时的安全，加快患者入组并且减少临床试验点的工作负担。

       数字健康技术对临床开发的影响（图片来源：参考资料[1]）

       对患者报告结果（Patient-Reported Outcomes）的重视

       在临床试验设计方面，以患者中心，增强患者在临床试验设计方面的参与正在成为临床试验设计的最新趋势。患者报告结果（PROs）在临床试验中的比重也日益增加。PROs能够在临床试验环境之外提供对药物疗效和安全性的更多信息，从PROs数据中获得的信息也日渐得到监管机构的认可，使用以患者为中心的试验终点可能缩短某些临床试验的持续时间。PROs还能够提高患者的参与度，让他们更有可能在临床试验结束或药物上市后，进一步反馈对药物疗效和安全性的评估。

       真实世界数据的应用

       在过去5年里，随着在真实世界医护环境下获得的大数据的增长和对这些数据越来越有效和深入的整理分析，真实世界数据（RWE）在医疗健康产业中的应用也越来越广泛。从电子病历、医疗保险申报、疾病登记系统等数据库中获得的RWE能够对临床开发项目产生多方面的影响。它们可以帮助设计最佳临床试验流程，帮助选择临床试验点和患者入组，协助创新临床试验的可行性研究，成为临床试验的虚拟对照组，以及为标签扩展的批准和药物长期疗效等重要临床问题提供更多证据。

       使用预测性分析和人工智能

       人工智能（AI），机器学习和其它预测性分析科技的发展，让研究人员能够从大数据中发掘洞见，指导研发决策。与RWE相结合，AI和预测性分析获得的洞见可以更好地优化临床试验流程的参数，提高研究的质量和效率。它们能够带来的改善包括：生成可以被临床试验检测的新假说；发现适合加入临床试验的患者，从而加快入组速度；促进对患者的细分，发现对特定患者群的疗效等等。

       人工智能和预测性分析技术对临床开发的影响（图片来源：参考资料[1]）

       在研药物类型的改变

       随着基础科学的进展和对疾病生物学的深入了解，在研药物的类型，作用机制，以及治疗疾病的策略也发生了变化。例如，从缓解症状转变为延缓或终止疾病进展，以及更多新一代生物疗法的出现。这些新药物类型预计将改善患者的生存时间和生活质量。它们对临床开发也有多方面的影响，包括：对药物靶标的效果更好，导致临床试验成功率提高；可以使用非传统的开发途径，这些临床试验的复杂度可能升高，但是试验时间可能缩短，例如某些治愈性基因疗法可能只需要入组很少患者就可以获批；新一代生物疗法可能需要更长时间的随访，例如CAR-T疗法，基因疗法的长期安全性和疗效数据；更多改变疾病进展的疗法可能会延长临床试验时间或者改变临床试验终点。

       生物标志物检测的应用

       随着对疾病机理和遗传学的深入了解，研究人员对疾病相关的生物标志物的理解也日渐加深。生物标志物可以用于标志疾病的发展阶段，发现疾病的亚型，对患者进行细分。具有预测性的生物标志物让精准医疗成为可能。生物标志物在临床试验中的广泛应用将改变患者入组的标准，通过细分患者群，减少试验患者样本数；通过选择最佳患者群，提高药物疗效并且降低副作用；让包括篮子试验在内的创新试验设计成为可能；和促进试验终点的现代化。

       监管环境的变化

       无论是在美国、欧洲还是中国，监管机构的改革和监管规则的改变都对临床开发的进程有重大影响。在前FDA局长Scott Gottlieb博士的领导下，美国FDA在促进创新药物的开发和审评方面作出了重大的改进。监管政策的革新可以促进创新临床试验设计和临床终点的使用；通过促进生物标志物和其它技术的使用，提高获批几率；协助加快药物开发；并加快在临床试验中使用真实世界数据的进程。

       利用预先筛选过的患者群/直接招募患者

       目前，不同公司和机构拥有包含大量人群的数据库，这些数据库中人群的多种生理和遗传学特征已经得到详细的检测。例如23andMe公司的数据库中包含大量消费者的基因组信息，这些消费者允许他们的基因组信息被用于药物开发。利用这些已经接受过预先筛选的患者群可以加快临床开发，他们可以协助患者入组，尽早完成入组目标，对于罕见病来说，找到患者是一个重大挑战。而使用这些患者群，直接招募患者可能加快治疗罕见病的入组速度。

       根据IQVIA的报告，上述因素对临床开发的影响将在2.5-4年内达到最大值。近期来说，科学进展带来的疗法类型上的变化将对几乎所有疾病领域的临床开发产生重大影响。在这8个因素中，生物标志物的应用预计将对临床生产力产生最大的影响，有望在随后5年里将临床开发效率提高34%，将临床开发成功率提高27%。

       生物标志物的应用对提高临床开发效率的影响最大（图片来源：参考资料[1]）

       在肿瘤学领域，使用预先筛选过的患者群和生物标志物可能将这一领域的生产力提高104%和71%！在今后5年中，肿瘤学、神经病学、罕见病和心血管疾病领域的临床试验效率将得到最大幅度的提高。

       生物标志物和使用预先筛选的患者群对不同疾病领域临床开发效率的影响（图片来源：参考资料[1]）

       结语

       如今，人们对身体健康的需求越来越高，对医疗健康产业也有更高的期许。如何扶植创新，提高药物研发效率是医疗健康生态圈中的每一个成员都需要面对的问题。IQVIA的报告显示了从新兴医药公司到大型药企，生态圈中不同成员在激发创新方面的努力和成果，也表明我们拥有进一步改进研发效率，提高药物开发成功率的工具。我们需要的是同心协力，最大限度地发挥文中列举的8大因素改善临床研发的效果。药明康德也期待和生态圈的合作伙伴共同努力，将加快药物研发从目标变为现实。

       参考资料：

       [1] The Changing Landscape of Research and Development. Retrieved April 23, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/the-changing-landscape-of-research-and-development