三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对一线或新辅助化疗产生耐药性，不是通过获得永久性的适应性，而是通过短暂地开启保护细胞的分子通路。

       据美国癌症协会统计，今年约有26.8万名女性被诊断患有乳腺癌，其中15％-20％患有三阴性乳腺癌（TNBC）。TNBC患者的标准治疗方法是新辅助化疗，然后进行手术切除肿瘤。现代化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效。然而，剩下的一半女性不会对新辅助化疗做出响应，目前还没有批准的治疗方法来改善她们的预后。

       近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(TNBC)细胞对一线或新辅助化疗产生耐药性，不是通过获得永久性的适应性，而是短暂地开启保护细胞的分子通路。在这些被激活的途径中，有一个代谢过程，被称为氧化磷酸化，这有助于研究者开发小分子药物靶向。

       该研究发表在《Science Translational Medicine》杂志上。这项研究还发现了一个弱点，可能为耐药TNBC提供一种新的治疗选择。

       通讯作者、实验放射肿瘤学教授Helen Piwnica-Worms说，“对化疗没有完全反应的女性患者来说，这种疾病的复发和死亡风险要高得多。”

       只有了解肿瘤细胞如何产生耐药性，研究人员才能找到更好的治疗耐药性疾病的新靶点。为了研究TNBC细胞是如何对治疗产生抗性，研究人员利用登记的患者肿瘤样本，创建了患者来源异种移植物（PDXs）的小鼠模型。

       Piwnica-Worm的团队发现了几种PDX模型，它们一开始对化疗有反应，但最终产生了耐药性，并恢复了肿瘤的生长。然而，如果停止治疗，残余肿瘤再次对化疗敏感，说明耐药性是暂时的。

       在显微镜下，肿瘤在治疗过程中表现出明显的变化，但再生肿瘤与治疗前相似。此外，对单个肿瘤细胞的分析显示，治疗后肿瘤细胞的异质性保持不变，这表明化疗并没有选择一小部分耐药细胞。

       基因表达变化的表征揭示了一组作为耐药状态的一部分被激活的通路，这些通路在停止化疗时被关闭。研究人员证实，这些分子变化中的许多都反映在取自患者的活检中。

       为了寻找新治疗靶点，研究人员发现这些细胞依赖于氧化磷酸化来产生能量。在化疗后用IACS-10759治疗PDX小鼠时，研究人员观察到协同效应，这提示化疗序贯治疗和IACS-10759可以延长治疗反应时间。IACS-10579目前正在进行多种血液学和实体癌症类型的临床试验。

       Piwnica-Worms表示， “我们的研究提供了一个令人信服的理论基础，来定义使三阴性乳腺癌能够在化疗治疗后存活下来的其他特性，这样就可以开发联合疗法来根除这种疾病。我们希望以后可以避免对耐药患者使用化疗，而是采用靶向治疗，以减少不必要的治疗和严重的副作用。”

       参考文献：

       Triple negative breast cancers can adopt reversible state that is resistant to chemotherapy

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