双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）药物是一种强有力的破骨细胞抑制剂，临床上被广泛应用于预防或治疗由破骨细胞活性增强所致的各种骨质降解类疾病，如骨质疏松症、Paget's病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移及肿瘤源性高钙血症等。目前临床上BPs 常用的是第二、三代，如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaws，BRONJ）作为使用 BPs药物引起的严重不良反应，由口腔科医生Marx于2003年首次报道。随后，国内外的BRONJ病例报道逐渐增多。BRONJ也被称为双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎，诊断标准为：口腔颌面部存在8周未愈合的骨面暴露，且患者正在接受或接受过BPs药物治疗但无头颈部放疗史。该病发病率虽低，但由于严重的临床表现，可影响患者生活质量，对患者造成沉重的心理负担，并且尚无有效根治方法，近年来受到越来越多学者的关注。

       BRONJ临床分为5期，即风险期：口服或静脉注射双膦酸盐治疗的患者，无明显暴露骨或坏死骨；0期：非特异性临床表现和症状，如下颌疼痛或骨硬化，无骨外露的临床证据；I期：有暴露或坏死骨，患者无症状，无感染表现；II期：暴露或坏死骨与感染有关，如骨外露区域疼痛和红斑，伴或不伴口内瘘口形成；III期：暴露或坏死骨疼痛、感染，并至少有1种下述表现，如病理性骨折、外瘘口、骨质溶解破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦。

       危险因素

       全身因素：恶性肿瘤、全身放化疗、大剂量长疗程，特别是静脉使用BPs药物、类固醇激素的使用以及抗血管再生药物治疗、糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒及营养状况等。据统计，静脉给予BPs患者累积发病率为0.8%~12%，口服BPs为0.01%~0.06%，而接受过口内有创治疗的患者发病率可以提高0.07%~0.34%。使用不同种类BPs发生BRONJ的情况也不同。含氮BPs较非含氮BPs对骨和血管的作用更强大，因此也更易导致BRONJ。在含氮BPs中，使用唑来膦酸平均（21±10.6）月发病，明显快于使用帕米膦酸（38.8±16.4）月。

       局部因素：拔牙等牙科手术史、口腔炎症、感染、口腔卫生不良等。

       发病机制

       BRONJ的确切发病机制尚不清楚，目前的研究从不同角度来阐释，各种机制可能存在协同作用。

       1. 破骨细胞功能障碍学说：BPs抑制破骨细胞功能，导致骨吸收、骨转化障碍，最终发生骨坏死。

       2.微血管栓塞学说：BPs药物能够通过多种途径抑制血管生成。这种抗血管活性在抑制肿瘤增殖和控制肿瘤患者病情的同时也增加了患BRONJ的风险。

       3.细菌感染学说：根据文献报道，显微镜下观察BRONJ坏死组织中有68.8%病例检测出有放线菌感染，54.7%检测出链球菌感染，为最常见的两种病原菌。Rasmusson等认为细菌感染是BRONJ发生必不可少的条件。

       4.口源性因素：由于至今还没有临床病例报道过BRONJ发生在除颌骨外其他骨骼，这似乎说明颌骨可能构成了BRONJ发病的独特环境。频繁的咀嚼活动使得颌骨具有最为活跃的破骨成骨活动，而BPs药物最是容易聚集在骨转换活跃区域，药物在颌骨内浓聚到一定程度，引起发病。此外，多数患者在服用BPs期间接受过拔牙、种植手术、不良修复体，或是罹患根尖周或牙周疾病等，口腔外科操作及疾患造成的颌骨"微损伤"普遍被认为是BRONJ发病的危险因素。

       治疗和预防

       目前临床上BRONJ的治疗手段多种多样，但尚缺乏理想有效的治疗方法。治疗方法大体分为保守治疗及手术治疗两种。保守治疗重在控制病情、消除症状、提高生活质量，手术治疗则将彻底达到临床愈合，黏膜完整作为治疗标准。具体处理包括对死骨的保守性清创、局部使用聚乙烯酮碘溶液冲洗、0.12%氯己定含漱、抗菌治疗、消除疼痛等。III期的BRONJ可考虑行手术治疗，目的是彻底清除死骨。根据坏死范围，手术治疗包括死骨刮除术及扩大切除术等。当患者出现下颌骨病理性骨折时，需要行下颌骨部分切除重建术。

       由于使用BPs的患者，因为原发病治疗原因不能停药，或者一旦出现BRONJ，即使停药相当长时间，BRONJ的症状仍然存在，临床上BRONJ患者的治疗往往会反复而棘手。病人在相当长的生活时间内伴随着口腔颌骨、甚至面部皮肤的反复红肿、流脓、瘘管形成等，需要手术颌骨切除的患者，创伤巨大，对患者身心造成严重影响。因此，预防BRONJ的发生显得尤为重要。对于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移等患者来说，目前BPs治疗仍不可替代，因此建议患者在BPs治疗前及过程中定期接受口腔科检查，拔牙等口腔操作应在BPs治疗前完成，拔牙后应等待至少4~6周，骨质基本愈合后再行BPs治疗。更为重要的是，患者应该自觉维护口腔卫生，树立良好的口腔卫生观念，合理使用口腔保健措施。如果患者在BPs治疗过程中需要接受拔牙或其他口腔科手术，应该考虑暂停BPs的使用，且合理搭配使用抗菌药物，拔牙时采用微创拔牙技术等。此外，由于BPs使用涉及临床科室广泛，各科室医生之间、医患之间应当对BRONJ加强提高认识，互相沟通交流，规避或提前告知相关风险。医生也需慎重选择BPs的种类、剂量、剂型、疗程等，尽量选用非含氮低效能的BPs药物，尽量避免静脉给药，尽量避免联合使用两种以上的BPs等。

       展望

       尽管存在BRONJ的代价，目前BPs仍然是预防恶性肿瘤骨转移、治疗骨质疏松症等疾病的首选或主要药物。在更加有效、副作用更小的药物问世之前，医药工作者需要充分认识该种不良反应，与患者一道，帮助他们权衡利弊，谨慎选择，重在预防，尽量规避风险。同时，BRONJ的发病机制研究和有效替代治疗药物研发也亟需加快进程。在一项动物实验研究中，依地膦酸酯和氯膦酸酯显示出抑制和减少BPs导致的炎症和坏死的作用，研究者总结依地膦酸酯有望作为含氮BPs的替代药物，氯膦酸酯可与含氮BPs联合使用，同时保留其抗骨吸收作用。

       参考文献

       1. 潘剑 王杞章 刘济远.双膦酸盐相关性骨坏死[J]华西口腔医学杂志. 第35卷 第1期 2017年2月

       2.Yasuo Endo,Hiroyuki Kumamoto,et al.Underlying Mechanisms and Therapeutic Strategies for BisphosphonateRelated Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ)[J]Biol.Pharm.Bull.40,739-750(2017)

点击下图，观众预登记成功送20元话费