抗体药物是全球生物制药增长最快的细分领域，诞生了许多“重磅炸 弹”药物，是制药巨头业绩提升的核心所在。据中国医药企业发展促进会统计，截止2018年9月，国家药监局已批准了31个抗体药物（包括国产和进口）。自2010年起，抗体药物申报数量近乎直线攀升，这一方面得益于国家政策支持，另一方面，得益于国外多个单抗专利到期。

       抗体药物的研发和生产是一个技术密集型的流程，但对于药物研发企业而言，抗体药物的早期研发需要极强的技术平台支撑，而有限的研究经费和人才资源难以满足其大量新药研发的需求。

       三优生物专注于创新抗体药物的早期研发平台的建设，其创新平台涵盖了超千亿全人抗体库、千亿级纳米抗体库、全面化抗原制备、多样化抗体产生、革新抗体工程、体系化抗体药筛选、高效的成药性评价、一体化创新抗体药发现等20多个领先的技术子平台。“我们希望为制药公司提供创新抗体药物的源头分子。”三优生物创始人兼CEO郎国竣在接受动脉新医药记者采访时说道。

       高速发展的创新抗体药物

       抗体药物的发展有着近百年的历史。1890年，Behring等用动物血清制备了多克隆抗体，但由于其异源性蛋白引起较强的人体免疫反应，限制了这类药物的应用；1975年，单克隆抗体问世；1982年，Philip Karr将一株抗独特型单抗应用于B细胞淋巴瘤的治疗获得成功。这是单抗首次应用于药物治疗，单抗药物很快成为生物制药行业的热点。但由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体(HAMA)反应，从而降低疗效，甚至引起过敏反应。

       1994年，Winter以基因工程方法制备了基因工程抗体药物，并逐渐发展了嵌合抗体药物、单链抗体药物、人源性抗体药物、完全人源化抗体药物和双特异性抗体药物等基因工程抗体药物。通过基因工程的改造的抗体药物，减少了鼠源性抗体的免疫原性，从而减轻其在人体内的免疫反应。到1997 年，全球迎来了首个治疗肿瘤的嵌合单抗药物——Rituxan(美罗华)。从多克隆抗体到基因工程抗体药物，抗体药物的研发平台向着多样性、特异性、复杂性等方向发展。

       “但国内缺乏完整的创新抗体药早期研发平台，” 郎国竣表示，“创新抗体药物的早期研发在整个研发阶段中是关键的一环。”创新抗体药物的制备需要经过靶点研究、药物发现、临床前研究、临床研究、上市申请等环节。其中，在早期研发阶段，靶点研究包括靶点筛选、抗原等原材料制备与鉴定、抗体产生及亲和力筛选；药物发现包括体外药效筛选、抗体改造及复筛、动物成药性筛选；临床前研究包括临床前候选药物（PCC）确认、细胞株构建、药理学以及药物代谢动力学研究等。由于抗体药物的多样性及其早期研发的复杂性，因而衍生出了大量的早期研发平台。我们的目标是协同客户开发出显著优于现有药物疗效的创新抗体药。”

       博士毕业后，郎国竣加入了制药公司从事单克隆抗体药物的研发及商品化工作，参与了10余项创新抗体药和生物类似药的研发。其中，郎国竣作为研发骨干参与的利妥昔单抗生物类似药已上市，参与研发的曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗药、西妥昔单抗等抗体药物的生物类似药现已处于临床Ⅲ期或上市申请阶段。历经近10年的抗体药物研发和营销，郎国竣发现，国内药企的创新抗体药物早期研发平台虽各有千秋，但尚未完善。另一方面，创新抗体药物的早期研发仍有很大的提升空间，但随着研发管线的持续推进，药企难以分配更多的人力和财力资源来筛选、开发出疗效上更优于现有抗体药物的创新产品，而是将精力更多的放在临床试验和药物生产等方面。2015年5月，郎国竣领衔创立三优生物医药（上海）有限公司。

       小步快跑，要做国际领先的抗体药研发平台

       三优生物创始之初，仅有数位研发人员。“第一笔收入大约是3万元。”回忆创业历程，郎国竣颇有感慨。但四年来，三优生物的发展可以说是小步快跑。公司的业务也从最初的先导分子筛选和原材料制备，拓展到完整的抗体药物早期研发平台。目前，公司拥有百位抗体药物专业研发团队，研发团队成员平均拥有5-10年的研发经验，为公司搭建完善的创新抗体药研发平台建立了坚实的基础，并在2018年首次实现了盈亏平衡。公司自成立以来，也完成了数千万元的融资。“我们通过自我造血的方式维持生存，通过小步快跑的融资补充发展所需资金。”郎国竣表示。

       三优生物主要提供创新抗体药一体化解决方案，同时可提供原材料制备、先导抗体产生、抗体药物筛选、抗体工程改造等阶段技术服务。其中，原材料制备服务主要包括蛋白、抗体和细胞株制备，蛋白制备系统可实现重组蛋白瞬时或稳定表达服务，稳定细胞株表达量可以达到1-5g/L水平，成功率高达95%；瞬转表达量通常可以达到0.5-1 g/L水平，成功率高达80%，表达水平远远超过HEK293等表达系统。细胞株制备主要采用最常用基因工程宿主细胞中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞），细胞株表达量可以高达数g/L。

       采用噬菌体展示全人天然抗体库、MIT免疫抗体库、噬菌体展示单域抗体库、噬菌体展示共同轻链抗体库等多种方法进行抗体药物筛选，所获抗体分子数量多，具有更大的几率获得亲和力高、特异性强、治疗潜力大的功能抗体。“我们建立了千亿级全人源抗体库，针对大多数靶点可筛选出数十到数百个先导分子。”郎国竣补充道。

       三优生物还可以为客户提供深度人源化和抗体亲和力成熟等抗体工程改造服务。三优生物的抗体专家团队拥有40多例深度人源化设计经验，其中30多例设计抗体处于临床申报阶段，7例处于临床试验阶段。通过综合应用3D人源化、哺乳动物细胞表达、成药性分析等技术对抗体进行人源化改造，最终改造的抗体人源化程度可达95%以上，部分深度人源化后亲和力甚至高于嵌合对照抗体；通过集成大容量噬菌体展示抗体库、随机突变、定点突变、组合突变、抗体高级结构模拟、氨基酸组成分析、高通量筛选、压力筛选、亲和动力学分析、理化分析、稳定性研究等先进技术，三优生物可实现改造后抗体的亲和力数倍、数十倍乃至上千倍的提升。

       三优生物还建立了高质量的肿瘤动物模型，用于抗癌药物体内筛选。

       万亿级抗体库联动，助力新药研发

       近日，三优生物启动万亿级纳米抗体库建设，这是一个万亿级的噬菌体展示纳米抗体半合成抗体库，该抗体库是由数十个百亿级抗体库子库组成的，每个子抗体库均含有独特的设计。同时，万亿纳米抗体库构建计划，含有半自动化高通量筛选工作站的建立，筛选通量和效率高，也为未来的全自动化筛选打下了基础。

       “纳米抗体的筛选是一大难题，”郎国竣表示，“通过纳米抗体免疫抗体库和千亿级纳米抗体天然抗体库的组合应用，通常可筛选获得数十到上百个先导抗体分子。而万亿抗体库建成后，我们预期每个靶点通常可获得数百乃至数千个纳米抗体先导分子，有望彻底解决纳米抗体产生的难题！”

       另一方面，三优生物还将并行开展的 “万亿级全人半合成抗体库”、“万亿级双特异抗体库”一系列建设，将进一步系统解决客户和合作伙伴的新药筛选难题，也将推动三优生物向“国际领先的创新抗体药研发平台”再前进一步。

       目前，三优生物搭建了20多个创新抗体药物研发平台、30余项体外药效筛选体系，提供多样化、个性化的创新抗体药物早期研发服务。公司的超千亿全人抗体库、超千亿纳米抗体库、超千亿共同轻链双特异抗体库、磁阵列小鼠抗体库、3D抗体深度人源化、极致抗体亲和力成熟等一系列创新抗体药研发平台已经上线推广。通过项目合作、项目转让、平台授权、外包服务、专利授权、技术引进等方式，公司与恒瑞医药、齐鲁制药、海正药业、正大天晴、天境生物等60多家客户开展合作，同时孵化数百个创新抗体药物项目。此外，公司还与中山大学、同济大学、中科大和中科院的开展了项目及研发合作。

       对于未来的发展，郎国竣表示，继万亿级纳米抗体库启动，三优生物还将有序开展万亿级全人半合成抗体库、万亿级双特异抗体库、抗体药的高通量功能筛选、抗体药生产用细胞株构建及小试工艺开发等平台建设。

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