2019年4月23日，整合信息技术与医疗服务供应商IQVIA发布了年度报告《药物研发变化格局，The Changing Landscape of Research and Development》，报告从创新力、药物增长驱动因素和临床试验生产力提升等角度，对全球在研药物进行梳理。此前，动脉新医药已经整理并编译了报告中临床药物管线发展、临床试验的转化效率的内容，本文为您呈现临床药物管线研发和批准的重大突破。

       2018年肿瘤II期管线数量比2017年增长26%

       不同疾病领域各临床阶段的管线数量

       2018年临床I-III期临床试验的共有4768项，比去年增长9%，与五年前数据相比增长了35%。

       2018年GI（胃肠）、NASH（非酒精性脂肪肝炎）和肿瘤相关的所有阶段的临床试验数量都有显著上升。其中，GI/NASH相关的临床试验数量上涨了42%，肿瘤相关临床试验上涨了27%；而内分泌和呼吸类疾病相关的临床试验数量有所下降。

       2016年以来，临床I期和临床II期试验中，肿瘤相关的临床试验数量持续上升，非肿瘤相关的试验数量持续下降，但两者相互抵消。因此，总的来说，这两个阶段的临床试验数量保持相对平稳增长。

       2018年临床II期试验数量与2017年相比增长26%，与2013年相比，增长了61%。

       临床II期试验数量增长主要是由肿瘤相关的管线数量增长带动，但值得注意的是，神经类和血液相关疾病进入II期的管线数量也有所上升。

       过去十年来所有管线的综合进展时间上升26%

       临床各个阶段的平均综合进展时间

       从临床I期的人体试验，到药物最后上市，这期间不论成功或者失败的所有时间，被称为综合进展时间。在过去的十年中，所有管线的综合进展时间不断上升。与2010年相比，2018年所有管线的综合进展时间上升了26%。

       2018年，所有管线的总体进展时间达到12.5年，比2017年的总体平均水平高出6个月。与2010年的数据相比，

       2018年，肿瘤相关的成功上市的管线综合进展时间为11.6年，低于2010年的平均值12.6年。在过去的三年中，肿瘤相关管线的审批受益于监管机构的加速审评通道，从提交审核到审批通过的时间下降到大约一年的时间。

       在过去十年来，成功上市的罕见病药物的平均综合进展时间为12.2年，罕见病药物管线同样受益于药物审评机构的新型审批通道和审查机制。

       2018年临床I期管线的综合成功率较2017年略有降低

       2008-2018年各临床阶段管线的平均综合成功率

       从进入临床试验，到试验成功，向药物审评机构提交审核的成功率被称为综合成功率。2018年，临床I期管线的综合成功率仅为11.4%，而这个数据在2017年是14.4%。

       在过去十年来，各个临床I期管线的综合成功率并不稳定，上下起伏。其中2015年的数据最为突出，这一年临床I期管线的综合成功率高达22%。

       2018年临床I期管线的综合成功率并不起眼，低于2008-2017年的平均水平。部分原因可能是临床III期和I期试验成功率降低。

       2018年临床I期和III期试验成功率均下降了约7.5%，但临床II期试验的成功率略有上升，不到1%。

       在过去十年间，药物研发更多地向着肿瘤、生物药和特定疾病药物的研发方向发展。

       2009年到2018年，肿瘤管线的平均综合成功率为12%，略低于其他药物管线的平均值14.1%。

       2018年肿瘤类药物管线的上市综合成功率仅为8%

       2018年不同疾病领域管线的上市综合成功率

       2018年，上市胃肠类和非酒精性脂肪肝炎类药物管线的综合成功率是唯一高于平均值的治疗领域。这类药物通常具有广泛的适应症，最近批准的适应症包括：旅行腹泻、慢性特发性便秘、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

       神经病类管线的上市综合成功率为11%。2018年，神经类疾病的一些重磅药物获得批准，其中包括三个治疗偏头痛的创新生物药，以及数个治疗雷诺-加斯劳特综合症、德拉维特综合症和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性等罕见神经疾病的药物。

       传染病疫苗管线的上市综合成功率最低，仅为6%。部分原因在于这类药物研发面临许多针对特定疾病的挑战。例如，研发成本高，病人招募和持续跟进研究极为困难，以及人们对疫苗如何针对特定疾病，触发人体免疫应答的机制研究尚未完善。

       尽管2018年所有药物管线的上市综合成功率将近30%，但肿瘤类药物管线的上市综合成功率仅为8%。一方面原因在于肿瘤类药物临床试验十分复杂，另一方面的原因是，临床Ⅱ期的概念性或者剂量试验不能有效支撑临床Ⅲ期的试验。

       肿瘤、传染类、神经类疾病领域的批准有许多重大突破

       肿瘤、传染类、神经类疾病领域的关键性进展

       2018年在肿瘤领域有很多关键进展，尤其是对于急性髓性白血病，这个多年来没有新疗法获批的领域今年获批了三个新的靶向疗法。EGFR突变和ALK阳性的非小细胞肺癌也都获得了新疗法。larotrectinib在2018年成为了第二个获批的针对特定基因突变的，而非特定肿瘤部位的“广谱”抗肿瘤药物。

       在乳腺癌和卵巢癌领域，PARP抑制剂olaparib成为第一个获批用于治疗三阴性乳腺癌的靶向药物。olaparib还是第一个用于治疗BRCA突变卵巢癌的PARP抑制剂。除此之外，alpelisib的Ⅲ期临床试验显示，其针对PIK3CA突变乳腺癌患者的治疗，让患者的无进展生存期几乎翻倍。

       2018年，肿瘤领域药物研发也遭遇了许多挫折。小细胞肺癌靶向药物DLL3抗体和针对非小细胞肺癌的PD-L1抑制剂研发相继失败，而针对黑色素瘤的药物IDO抑制剂，无论是单药治疗还是组合疗法都表现不佳。

       对于传染类疾病领域，moxidectin获批用于治疗河盲证，这是20年来该病获批的首个新疗法。已经40岁的老药tafenoquine在美国获批疟疾治疗的新适应症。2018年，一种新型的抗流感病毒 药物获批，一种广谱流感疫苗也进入了Ⅲ期临床试验。

       在神经类疾病领域，2018年，三种CGRP拮抗剂获批用于预防急性和慢性偏头痛，这是十余年来该类药物的重大突破。第一个大 麻类药物也获FDA批准，用于一种罕见的癫痫、Dravet综合征的治疗。

       在基因治疗领域，首个治疗遗传病的基因疗法Luxturna获批，用于治疗先天性黑蒙。第一个应用于脊髓性肌萎缩症的基因疗法在FDA进行注册申报。

       过去10年来，阿尔茨海默病失败管线达86项

       阿尔兹海默病的平均研发周期

       到2030年，全球痴呆患者的数量预计将达8200万人，其中60%至80%痴呆症患者可能患有阿尔茨海默病。但目前阿尔茨海默病只批准了5种对症治疗的药物，尚无预防或者从根源上治疗该类疾病的药物获得批准。

       2008年至2018年，阿尔茨海默病药物只有一种获得批准，其余的86个药物均被终止。而获批的药物不过是此前获批的两种阿尔茨海默病药物的组合用药。

       这些阿尔茨海默病管线失败的原因有许多，比如，人们对该疾病的病因了解不够、动物模型不够完善、患者群体招募困难、病难以确诊等。

       1993年到2018年，阿尔茨海默病管线研发从申请专利到研发终止或获得批准，平均需要大约7年时间，但这个数据在2014年到2018年下降到4.5年。这表明越来越多的药物开发商对该领域失去信心，在投入大量资源之前及时止步，终止研发。

       2018年，由于辉瑞终止其神经类疾病的研发管线，阿尔茨海默病管线的早期研发也四度中断。2017年，大型药企也重新调整了不同药物管线优先级顺序。例如，阿斯特拉斯和礼来分别终止其Ⅱ期和Ⅰ期的阿尔茨海默病管线。

       2018年 ，阿尔茨海默病管线终止研发有三个药物被广为人知，即吡格列酮、维鲁贝斯特和azeliragon。

       而来到2019年，也有阿尔兹海默病相关药品停止研发。2019年1月，罗氏子公司Genentech终止其crenezumab单抗的两项Ⅲ期临床试验。2019年3月，Biogen中止其后期管线aducanumab的研发。

       NASH药物在研40项，尚无药物获批

       目前NAFLD/NASH在研管线

       非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种复杂的、持续发展的疾病。这类疾病的重要标志是肝脂肪蓄积、纤维化，如果不及时治疗，最终可能会导致肝功能衰竭或肝癌。目前的流行病学研究表明，美国有将近4200万人患有NAFLD，大约20%的人患有NASH。

       这类疾病最初的表现是NAFLD，具体表现为肝脂肪变性，但没有肝细胞损伤。随着疾病进一步发展，NAFLD将恶化为NASH。

       NAFLD或NASH的诊断依赖于影像学检查、肝活检等昂贵的检查，但这些检查仍有偏差，NAFLD或NASH很难诊断出来。

       这类疾病在肥胖或Ⅱ型糖尿病患者的进展更为常见，这类疾病的全球患病人数持续攀升。

       目前，该类药物管线的试验还没有任何标准化主要终点，也没有标准化的护理手段。医生对该类疾病的治疗也只是开出吡格列酮之类的通用药物。

       NASH有9种新药研发已经进入到后期，这些药物具有多种作用机制，有望最终上市，满足

       NAFLD/NASH尚未满足的治疗需求。这些新药主要有三个不同的治疗方向：代谢综合征、纤维化和炎症。

       早期管线主要集中在代谢综合征的治疗领域，而那些后期管线在很大程度上是纤维化和

       炎症的治疗。这些研究的结果将决定这些单一机制的在研管线的整体价值。

       小分子药物占神经肌肉疾病管线43%

       神经肌肉疾病不同阶段的在研管线

       随着人们对神经肌肉疾病的潜在遗传因素和分子途径的理解日益加深，越来越多的药物靶点为人们所发现，过去5年，该领域的研发活动迅速增加。

       截至2018年4月，通过临床3期，用于神经肌肉疾病治疗的管线数量从2013年的接近20个增加到将近200个，增加了5倍。研发活动主要集中在ALS（肌萎缩侧性脊髓侧索硬化症）和DMD（假肥大性肌营养不良）的药物研究上。

       截至2018年4月，神经肌肉疾病的管线中有43%是小分子药物，基因疗法和反义寡核苷酸疗法加在一起占了近四分之一，为23%。

       2016年，FDA批准了第一个反义寡核苷酸药物eteplirsen (Exondys 51)，随后，FDA批准了第二个反义寡核苷酸药物，即治疗SMA（脊髓性肌肉萎缩症）的Nusinersen (Spinraza)。

       目前ALS的管线主要集中于ALS亚型的靶向治疗，其中，基因治疗、神经保护、调节神经炎症和氧化应激途径的药物研发是主要研发方向。

       最近批准的ALS药物是2017年的edaravone (Radicava)，该药物的批准继上一个ALS药物批准相隔22年。edaravone是一种小分子药物，在ALS治疗中具有抗氧化活性，研究显示，该药物可以适度减缓疾病的进展。

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