2018年诺贝尔生理学或医学奖花落“分子刹车”——PD-1和CTLA-4。我们知道，PD-1和CTLA-4是一种免疫细胞蛋白(T淋巴细胞)，负责防止这些细胞破坏其他细胞，如癌细胞。这些T细胞表面蛋白发挥“刹车”活性，提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。而肿瘤坏死因子(TNF)可介导炎症反应，杀伤或抑制肿瘤细胞，并激活免疫系统中的白细胞等。

       目前，免疫治疗组合Nivolumab (抗PD-1)和Ipilimumab (抗CTLA-4)对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌有效。然而，它们也常常伴随严重免疫反应以及一些不良事件，因此有必要降低患者Ipilimumab/Nivolumab的推荐剂量。在小鼠实验中，联合使用替代抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体治疗可移植肿瘤模型是有效的，但也会加重自身免疫性结肠炎。来自Cima和Clinica Universidad de Navarra的研究人员近期发表在《Nature》杂志上的研究表明，临床运用TNF抑制剂联合CTLA-4和PD-1免疫疗法治疗小鼠，可改善其结肠炎病程，并提高抗肿瘤效果。

       值得注意的是，在联合Ipilimumab和Nivolumab治疗后，结肠炎患者的肠道中的TNF表达上调。于是，研究人员建立了一个过继转移人外周血单核细胞的Rag2 - / - Il2rg - / -小鼠模型，产生移植物抗宿主疾病，而使用Ipilimumab和Nivolumab治疗进一步加重了这种疾病。当人类结肠癌细胞异种移植到这些小鼠体内时，人类TNF的预防性阻断改善了移植小鼠的结肠炎和肝炎，并且保留了对移植瘤的免疫治疗控制。该项研究结果为癌症免疫治疗中联合免疫检查点阻断的疗效和毒性分离提供了临床可行的策略。

       Cima高级研究员兼联合主任Ignacio Melero博士解释说：“在这项研究中，我们发现，肿瘤坏死因子的免疫调节功能是可有可无的，并且在一定程度上对这种联合免疫疗法的抗肿瘤活性有害”。

       “我们已经证实，在应用免疫疗法之前预防性阻断TNF可以避免不良反应，改善这些动物模型中对治疗的反应。这使我们能够更好地调整药物剂量，从而达到更强大的抗肿瘤功效。”论文第一作者、Cima研究员Pedro Berraondo博士补充道。

       研究人员计划下一步在临床中进行实践。Melero博士说：“尽管我们已经在动物模型中取得这样的可喜结果，我们还是要保持谨慎的态度。如果能在病人身上重复这项研究结果，那我们将颠覆治疗癌症的模式。”

       抗肿瘤坏死因子治疗的新颖性

       免疫疗法使越来越多的癌症患者受益，研究也逐渐倾向将各类免疫治疗手段结合起来，例如，PD-1联合CTLA-4抑制药物对最具侵袭性的皮肤癌(黑色素瘤)、肾癌和肺癌具有显著疗效。然而，40%的患者遭受严重的副作用，所以这正是为什么在这项研究中，预防这些副作用的发生，对于这种联合免疫疗法的成功如此重要的原因。

       此外，TNF在免疫治疗中的阻断并不新鲜，但其在抗PD-1和抗CTLA-4治疗中的预防性应用是以前没有尝试的。Berraondo博士说:“虽然临床证据尚不充分，但研究显示出抑制TNF在晚期癌症患者中具有良好的安全性。我们在实验室的研究结果以及既往临床经验表明，我们需要开展一项临床试验来测试这种联合免疫疗法的安全性和有效性。事实上，我们也正在评估一项潜在的临床试验方案，以研究预防性TNF阻断对人体内nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗-CTLA-4）治疗的影响。”

       参考资料：

       [1] Pretreatment with TNF inhibitors may improve outcomes of combination cancer immunotherapy

       [2] Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy

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