导语：作为中国"研发最烧钱"的药企，百济神州的一举一动都万众瞩目。不出意外，今年该公司将有两个重磅药物上市，其中一个就是Zanubrutinib。Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂，是中国首个获FDA"突破性疗法"的创新药，被不少业内人士称为"best-in-class"。横观它的前辈，第一个BTK抑制剂Ibrutinib，2018年全球总收入62.05亿美元，位列2018年全球最畅销药第8，那么Zanubrutinib也具备成为"市场核弹"的潜力。不会讲故事的撰稿人不是好医药人，今天笔者就来为大家讲讲BTK抑制剂家族的曲折诞生史。

       "无心插柳"的发现

       全球畅销药榜单中，每一个药的诞生背后都有一段精彩的故事，而BTK抑制剂的发现，也源于一段"无心插柳"的曲折史。

       这个故事要从1952年说起。一位名叫Ogden Bruton的华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生，在一名患有复发性肺炎球菌败血症的8岁男孩身上发现了先天性丙种球蛋白血症，并利用蛋白质电泳技术发现该名男孩缺乏血清球蛋白。

       ▲ Bruton发现了第一例XLA

       这段"无心插柳"的发现，再到40年后分子遗传基础被确定，由此利用BTK靶点治疗肿瘤以及自身免疫性疾病的序幕被拉开。

       ▲BTK靶点发现时间轴

       那么以Bruton命名的蛋白酪氨酸激酶（BTK）到底又是何方神圣呢？科学家们研究发现，BTK属于胞质酪氨酸激酶Tec家族（TFKs）的一员，该家族共有5个成员，包括BTK、ITK、TEC、BMX和TXK。BTK主要在B细胞中表达，并广泛地分布于淋巴系统、造血系统以及血液系统中。BTK基因位于染色体Xq21.3-Xq2位，基因全长37.5kb，编码659个氨基酸。BTK结构中包含5个主要结构域。

       ▲BTK基因结构

       BTK在许多生物学过程中都扮演了重要角色，其中，BTK在B细胞受体（BCR）信号传导中的关键作用引起了注意。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而导致B细胞存活、增殖、分化和产生抗体等过程。显然，一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化，BTK突变也会造成BCR信号传导反应异常。

       ▲BTK在B细胞信号传导中的作用

       第一个BTK抑制剂Ibrutinib的发现

       --配角成为主角登上历史舞台

       由于BTK在BCR信号传导中的关键作用，BTK自然成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。很多公司开始针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂，这其中也包括由J. Craig Venter博士创立的一家名为Celera的公司，但Celera最初将Ibrutinib（中文名：伊布替尼，中文商品名：亿珂）作为前体探针使用。

       ▲J. Craig Venter博士创立的Celera公司孕育了Ibrutinib

       然而Celera并没有能够守住Ibrutinib，在2006年，Richard Miller博士担任CEO的Pharmacyclics以较低的价格获得Ibrutinib的全部开发权益，并将Ibrutinib从配角拉到主角的位置，且把研究方向转到B细胞癌症上。

       ▲Richard Miller博士将Ibrutinib带入正途

       Ibrutinib最初由Celera发现，中间被Pharmacyclics（后来该公司被艾伯维收购）获得，再到成功上市，最后成为全球最畅销药之一，Ibrutinib的身世并非一帆风顺。

       ▲Ibrutinib成长时间轴

       Ibrutinib在美国和中国已经获批了多个适应症，而对于Ibrutinib在实体瘤的应用前景，不管是单药还是联合笔者都不太看好。

       并且最重要的是Ibrutinib的随访效果相当好。最新在ASH上报道的7年最长随访显示，对于一线初治CLL患者，ORR达到89%，预估PFS、OS数据为80%、75%，比得上BCR-ABL的靶向神药Imatinib（中文商品名：格列卫）了。

       除了突出的疗效，Ibrutinib作为不可逆BTK抑制剂依然存在两大缺点。

       ▲Ibrutinib两大缺点

       正因为Ibrutinib无法改变的两大缺点，第二代BTK抑制剂应运而生。

       这里补充一点，全球目前共有两款BTK抑制剂上市，除了Ibrutinib，还有Acerta和阿斯利康的Acalabrutinib（中文名：阿卡拉布替尼），于2017年10月31日获FDA批准用于MCL的二线治疗，但其销售额被Ibrutinib完全碾压。

       （Ibrutinib全球销售额为强生、艾伯维两家公司合并销售额）

       第二代BTK抑制剂Zanubrutinib应运而生

       --不少业内人士称为"best-in-class"

       Ibrutinib在缺点明显的情况下，吸金能力仍然惊人。这不得不让众多公司想到:如果创造出一种新药，既有Ibrutinib的疗效，又有更小的副作用，那么是不是比Ibrutinib卖得更好？有这种想法的就有中国药企百济神州。

       百济神州的Zanubrutinib（中文名：赞布替尼，代号：BGB-3111）在设计之初就希望克服Ibrutinib的弱点，以达到以下目的：在体内浓度更高，能达到Ibrutinib的10倍，抑制效果更好，因而杀灭癌细胞能力更强，更重要的是，它选择性更强，脱靶更少，副作用更小。

       因此在化学结构方面做出了改变。

       ▲Ibrutinib、Zanubrutinib结构

       在Zanubrutinib研究过程中，北京大学肿瘤医院的朱军教授功不可没，一手主导了研究。

       ▲将Zanubrutinib推向临床的核心人物

       此外，除了在中国申报外，Zanubrutinib也同步在美国进行申报，如若成功上市，将是极其罕见的国产原研抗肿瘤药物真正打入国际市场的范例。

       ▲Zanubrutinib研究时间轴

       Zanubrutinib的一些重要临床试验结果如下：

       （来源于公开资料）

       2018年ASH披露的信息：一项研究共纳入86名复发难治性MCL患者，中位随访时间36周，在85名可评估的患者中，IRC的ORR为84％（n =71），其中CR达到惊人的59％（n = 50）；安全性方面，由于任何原因引起的最常见（≥15％）治疗相关不良事件（TACEs）包括中性粒细胞计数减少（31.4％）、上呼吸道感染（29.1％）、皮疹（29.1％）、血小板计数减少（22.1％）和白细胞减少（WBC）计数（17.4％）。由此可见，Zanubrutinib副作用要显著小一些，在早期CLL的临床试验中，由于副作用而停药的人仅有1%，而Ibrutinib这个数字大概是20%。除了CLL外，Zanubrutinib在多种B细胞相关癌症中都展示了非常不错的效果，尤其是MCL和华氏巨球蛋白血症（WM），使用Zanubrutinib的客观缓解率（Objective Response Rate）分别达到了88%和92%。

       由于出色的疗效以及更小的副作用，Zanubrutinib被不少业内人士称为"best-in-class"。不出意外的话，该药将在今年上市，让我们翘首以盼。

       从1952年发现Bruton第一例XLA到2019年Zanubrutinib或许正式上市，这一路走来每一步都不容易，笔者写这个故事也是为了致敬为这个靶点做出贡献的科研人员。尔曹身与名俱灭，不废江河万古流。

       参考资料：

       [1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046

       [2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved December 7, 2018, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/

       [3]Krysiak K, et al. Blood. 2017;129:473-483等

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。

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