近日，恒瑞医药公布了PD-1单抗SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼二线以上治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床结果，目前的数据并无太多惊艳之处。非小细胞肺癌是PD-1/PD-L1抑制剂的重要适应症之一，SHR-1210联合阿帕替尼拿下该适应症的二线疗法似乎还需要更多强有力的证据支撑。

       非小细胞肺癌获批与否前途未卜

       《CA: A Cancer Journal for Clinicians》的全球癌症数据报告显示，2018年全球新增肺癌 病例接近210万，是癌症中最常见的类型，占癌症死亡总人数的18.4%。其中，在肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过80%。

       作为PD-1/PD-L1抑制剂的重要适应症之一，目前包括百事美施贵宝Opdivo、默沙东Keytruda及罗氏Tecentriq在内的全球主要单抗均已获批了肺癌适应症，非小细胞肺癌（NSCLC）也成为产品业绩贡献的重要推动。

       对于恒瑞医药PD-1单抗SHR-1210而言，非小细胞肺自然是其开发的重要适应症之一，包括了单药治疗和联合用药。目前，这款抗体二线治疗非小细胞肺癌患者的国内II期临床研究处于患者招募阶段，该研究的目的在于观察和评价PD-1抗体SHR-1210二线治疗PD-L1不同表达水平的晚期/转移性NSCLC患者针对客观缓解率（ORR）的有效性，临床结果值得期待。

       在联合用药方面，在2018年的ASCO年会中，恒瑞医药公布了PD-1单抗SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞非小细胞肺癌的Ⅰb期研究结果，SHR-1210联合阿帕替尼的总体客观缓解率达41.2%，值得注意的是纳入到研究中的27例患者中有23例为EGFR突变型，在受试患者中有高比例的EGFR突变患者的情况下取得如此疗效令人振奋。

       与Ⅰb期惊艳的结果相比，近日公布的SHR-1210联合阿帕替尼二线以上非小细胞肺癌治疗的II期临床结果似乎有些差强人意，受试者ORR的数据没有Ⅰb期的结果惊艳。当然，进一步的证据还有待于未来SHR-1210联合阿帕替尼与单抗药物头对头的比较研究，这或许是SHR-1210联合阿帕替尼开发道路上的一段小插曲吧，给非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的开发增添了些许不确定性。

       波折上市之路 SHR-1210的毛细血管瘤隐患

       5月初，制药圈内多种渠道的消息爆料，恒瑞医药PD-1单抗SHR-1210即卡瑞利株单抗已经在国内获批上市，用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤的三线治疗，目前恒瑞医药对于这一新药的上市事件尚未官宣。

       随着恒瑞医药PD-1单抗的获批，国内获批上市的PD-1/PD-L1抗体数量也将达到5个，未来国内这一市场的竞争也将更加激烈，留给后来者的生存空间并不多，更多的是考验。

       回顾整个申报过程，CDE于2018年4月承办了卡瑞利株单抗国内的上市申请，距离获批上市耗时一年多，而先于卡瑞利株单抗在国内上市的君实生物特瑞普利单抗和信达生物信迪利单抗分别历时9个月、8月月获批，相比之下，卡瑞利株单抗的国内上市之路有些波折。

       不得不说的是，卡瑞利株单抗曾爆出的反应性毛细血管瘤事件。2017年6月，ASCO大会公布名为《Phase I study of the anti PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》的研究结果，数据披露58名患者不良反应情况中，79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。值得注意的是，这种高度特异性的副作用在其他PD-1抗体药物中尚未报告发现。

       后续的研究指出，这种副作用与SHR -1210对高选择性、低亲和力人类受体的异常调节相关。

       联合用药的新出路

       对于单药疗效有限的PD-1/L1单抗免疫治疗领域，通过与其他类型药物的联合使用有望实现减毒增效的目的，这为SHR-1210的毛细血管瘤隐患提供了一种解决方案。

       另外，在SHR-1210的临床前研究中，研究人员发现同时阻断VEGF/VEGFR2与PD-1/PD-L1信号通路在体内具有协同的抗肿瘤效应，这也为联合用药提供了理论上的指导。

       作为体内VEGFR-2 的高度选择性竞争抑制剂，恒瑞医药旗下的甲磺酸阿帕替尼是联合用药的种子药物。多项证据显示，SHR-1210联合阿帕替尼的协同效应良好，在多种适应症方面提升了PD-1单抗的应答率。

       截止目前，SHR-1210单抗已经在多个癌症的治疗领域展开了超过60项临床研究，覆盖了肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤、乳腺癌软组织肉瘤、骨肉瘤等癌症类型。其中，SHR-1210联合阿帕替尼的组合方案占总数的1/3。

       2019年4月，FDA完成了SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验的安全性审查，准许这种疗法进行III期临床试验。这显示出了FDA这一疗法早期临床数据的充分认可。同时，根据此前达成的共识，FDA同意即将开展的III期临床试验以无进展生存期期中分析结果达到预设统计学标准时提前申报生产，SHR1210联合阿帕替尼用于肝细胞癌一线治疗获得加速审评，该试验即将在美国、欧洲和中国同步开展。临床数据优异的Ib期结果使得SHR-1210联合阿帕替尼具备了肝癌一线治疗的潜力。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。

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