发病率和死亡人数最多的肿瘤-肺癌，是无数患者的梦魇，也因此成为了医药研发的焦点，市场的必争之地，期间诞生了众多靶向药物与肿瘤免疫单抗。EGFR抑制剂无疑是靶向药物的代表，患者数目、新药研发进展都是其他药物难以匹及的。

       罗氏、阿斯利康、辉瑞等巨擘涌入后导致纷争不断；贝达"两弹一星"药物强势介入、艾森、豪森等国内药企蠢蠢欲动，EGFR抑制剂市场暗潮涌动，竞争激烈。

       一、 EFGR突变

       EGFR 突变是 非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。

       EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。

       一代EGFR抑制剂虽然在客观缓解率、副作用上都要优于最开始一线用药-化疗药物，不过依旧存在诸多问题：除了会竞争性抑制突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能，导致皮疹、腹泻和无食欲这些副作用的产生；透过血脑屏障能力不佳，对于发生脑转移的患者束手无策；大部分患者都会在使用药物1-2年出现抗药性，这也是一代抑制剂最大的bug。

       具体耐药机制：

       ① 一代EGFR-TKIs结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药，占比为50%。

       ② 肿瘤细胞可以其他代谢通路来弥补EGFR突变被抑制，可以通过c-Met、HER2、KRAS等通路，占比为20%。

       ③ 目前还没有占到准确的耐药机制，占比30%。

       根据一代药物导致E790M突变情况研发的第二、三代抑制剂，其设计思路与作用机制迥异，相差甚远。

       第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。因此第二代EGFR抑制剂采用了共价结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制。由于第二代EGFR抑制剂采用的是不可逆结合的方式，临床治疗中显示出了更强的抑制作用，不过第二代抑制剂并没有解决T790M耐药突变的问题。

       三代EGFR抑制剂就在巨大的需求和瞩目下应运而生，2015年横空出世的奥希替尼俘粉无数，显著的疗效受到了业界抑制好评，其研发代号9291在行业享誉盛名。

       奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况；还能靶向EGFR基因突变（包括18，19，21突变），扮演一代抑制剂的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它还对于脑转移有效。

       副作用小、疗效显著、目标人群精准、对脑转移有效，奥希替尼完美解决了吉非替尼等一代抑制剂的三个问题。

       二、 EGFR全球市场

       EGFR抑制剂俨然已成为肺癌领域最大的靶向药物，众多的患者数目孕育着巨大的市场空间。

       一代EGFR抑制剂伴随着众多药企的介入和专利到期的问题，不复当年之勇，市场出现疲态，开始走向下滑。全球最为畅销的厄洛替尼连年下跌，2018年更是大跌36%，销售额仅为5.38亿美元；在中国销售最佳的吉非替尼目前来看冲击不大；贝达的埃克替尼在几次价格调整后，2018年稍有回暖，不过随着国内仿制药相继上市，增长也难以为继。

       由于阿法替尼与达克替尼的财报数据尚未披露，不过从未来发展来看，2018年9月批准上市的达克替尼无疑将成为其中的佼佼者。在ARCHER 1050试验中，达克替尼头对头挑战吉非替尼，达克替尼不仅提高了PFS (14.7 vs9.2个月)，也成为首个显著提高OS的抑制剂 (34.1 vs26.8个月)，目前临床试验进行到III期，有望取代一代抑制剂的一线治疗地位。

       2015年上市的奥希替尼凭借疗效上的优势，异军突起，市场业绩接连攀升，2018年更是拿下了18.6亿美元的成绩，跻身一线重磅炸 弹行列。在大型双盲临床III期研究，奥希替尼在疗效上完爆了一代EGFR抑制剂，被FDA批准为EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。为了验证一线使用奥希替尼要比一代耐药后使用奥希替尼效果更好，阿斯利康开展了代号为FLAURA的大型临床研究，从目前的趋势来看，一线就直接使用奥希替尼的患者显然收益更好，其具体数据将在今年9月的欧洲肿瘤年会披露。

       临床用药上，2018年初FDA已经批准了奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。在随后的2019 V3版美国的肺癌治疗指南（NCCN指南）里，奥希替尼更是被列为一线治疗的首选。其先后推荐顺序为奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。

       疗效上的优势、竞争者的缺乏、一线用药的推荐，奥希替尼在未来数年间将保持高速的增幅。根据EvaluatePharma公司的预测，奥希替尼有望在2024年跻身到肿瘤药物TOP10榜单中，拿下近40亿美元的佳绩。

       三、 国内EGFR抑制剂竞争情况

       由于厄洛替尼和吉非替尼专利到期，国内一代EGFR抑制剂市场竞争已经进入了白热化的阶段。在去年4+7带量采购中，原研公司阿斯利康正面PK掉齐鲁公司，降价76%捍卫了吉非替尼的市场采购份额，成为了采购中唯二的外企公司。而贝达公司的埃克替尼疗效上并不占优势，这次仿制药竞标导致的价格下跌也会波及到埃克替尼的增长。

       阿斯利康在4+7带量采购中"处心积虑"拿下吉非替尼的市场采购，醉翁之意不在酒，无疑是为了手头重磅产品奥希替尼。阿斯利康已经接替辉瑞成为了国内外企的龙头老大，2018年中国市场全年收入达到37.95亿美元（超过250亿元），增长了28%，占总收入的比重也从2017年的13.2%进一步提升到17.2%，而其中最为重要的则是肿瘤药板块。

       因此吉非替尼的妥协无疑是为了更好保证阿斯利康拳头产品奥希替尼的高速增长。2018年10月，奥希替尼降价71%的幅度被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围。手握吉非替尼的采购优先权和进入医保目录的奥希替尼，阿斯利康在国内EGFR抑制剂市场游刃有余，在未来几年都会获得高速的增幅。

       三代EGFR抑制剂市场的大获成功也吸引着国内诸多药企的介入，针对于T790M突变的药物市国内EGFR抑制剂研发的主流，其中艾森公司的马来酸艾维替尼和豪森的甲磺酸奥美替尼都已经进入了NDA申请阶段。艾森自主研发的国内首个三代EGFR抑制剂马来酸艾维替尼，进展最为迅速，有望在2019年下半年上市。而豪森的甲磺酸奥美替尼颇有贝达的"埃克替尼"意味，将分子吲哚上一个甲基用环丙基替代，极大保证了药物的疗效。

       至今最好的EGFR抑制剂奥希替尼通过一系列大规模临床试验已经荣膺了NSCLC一线用药，目前在国内临床用药也逐渐成为了首选，18年奥希替尼降价71%进入了医保目录，这也给国内三代EGFR抑制剂带来了诸多挑战。不过，沧海横流方显英雄本色，下一个"埃克替尼"的传奇又将由哪个国内药企开启了，我们将拭目以待吧！

       参考来源：各药企财报、药渡数据库、菠萝因子

       作者简介：司铁，中国药科大学研究生，国内药企BD，喜欢文字中渲染江湖的喧闹。

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