MacroGenics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发基于单抗的创新疗法，用于癌症的治疗。近日，该公司公布了margetuximab治疗HER2阳性转移性乳腺癌的III期临床研究SOPHIA（NCT02492711）的更多详细数据。Margetuximab是一种源于MacroGenics公司专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。

       该研究是评估Fc修饰的潜在益处以及FCγ受体基因型对抗HER2抗体疗效作用的首个随机III期研究，迄今为止观察到的数据令人振奋。Macrogenics最近已与美国FDA就margetuximab召开了pre-BLA会议，并计划在今年下半年提交生物制品许可证申请（BLA）。

       SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，在536例HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，评估margetuximab+化疗相对曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，大约90%的患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。研究中，患者以1:1比例随机进入两个治疗组，分别接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种药物（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨）治疗，用药剂量按标准剂量。

       结果显示，研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点：与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组患者疾病进展或死亡风险降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；危险比[HR]=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究中，约85%患者携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，这与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组患者中，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组疾病进展或死亡风险降低32%（6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。总缓解率（ORR）次要终点方面，margetuximab组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

       在PFS分析时，基于158个事件的总生存期（OS）数据尚未成熟，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组中位OS延长1.7个月。在携带CD16A 158F等位基因的探索性亚组中，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组中位OS延长了6.8个月。MacroGenics预计将在今年下半年基于270个事件开展第二次预先指定的中期OS分析。最终的OS分析计划在385个事件发生后进行，预计将在2020年完成。

       研究中，margetuximab+化疗方案具有可接受的安全性，总体与曲妥珠单抗+化疗方案一致。Margetuximab组有138例（52%）患者发生3级或以上不良事件，曲妥珠单抗组为128例（48%）。Margetuximab组有39例（15%）患者发生严重不良事件，曲妥珠单抗组为46例（17%）。与曲妥珠单抗相比，margetuximab治疗时的输注相关反应更为常见（13% vs 4%），主要为1级或2级并与首次给药相关。

       加利福尼亚大学旧金山综合癌症中心乳腺肿瘤学和临床试验教育主任Hope S. Rugo评价称，“对于既往接受曲妥珠单抗、帕托珠单抗和ado-曲妥珠单抗 emtansine治疗后病情进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者群体而言，对新的治疗方案存在着迫切需求，但目前还没有获FDA批准的可用方案。基于SOPHIA研究的数据，如果获得批准，margetuximab将为这类患者提供一个非常有价值的治疗选择。”

       再鼎医药$1.65亿引入中国开发

       人表皮生长因子受体2（HER2）是一种存在于某些癌细胞表面可促进细胞生长的蛋白质，与侵袭性疾病和不良预后有关，是应用抗HER2生物制剂的关键标志物。据估计，约15-20%的乳腺癌病例为HER2阳性。赫赛汀、Perjeta、Kadcyla是罗氏开发的3款靶向HER2的生物制剂，这些药物的上市大大改善了HER2阳性乳腺癌的预后，并成为早期和晚期疾病的标准治疗方案。然而，对于接受这些药物治疗病情进展的患者而言，目前还没有批准的治疗方案或新的标准。

       Margetuximab作为一种可靶向阻断HER2的Fc优化单抗，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。除了探索margetuximab在乳腺癌中的潜力之外，MacroGenics也在与默沙东合作，将margetuximab与Keytruda联合通过同时调动先天免疫和适应性免疫治疗HER2阳性胃食管癌患者，目前双方正在计划注册II/III期临床。

       2018年11月底，再鼎医药与MacroGenics达成战略合作，获得了3款免疫肿瘤学产品在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化独家授权。除了margetuximab外还包括MGD013和TRIDENT。其中MGD013是一种同类首创的双特异性DART?分子，用于协同阻断PD-1和LAG-3，将可能被用于治疗多种实体肿瘤及血液肿瘤；TRIDEN则是一个临床前阶段的多特异性分子。

       根据授权合作条款，MacroGenics将获得2500万美元的授权许可首付款以及至多1.4亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款。此外，再鼎医药还将根据产品在授权区域的年度净销售额向MacroGenics支付特许权使用费，这些费用在特定情况下可能会进行调整。

       作为双方合作开发的重要组成部分，再鼎医药和MacroGenics计划联合开展margetuximab用于HER2阳性胃癌的全球性临床研究，其中包括探索多种联合用药方案，以最大化该产品的临床价值。

       参考来源：

       1、MacroGenics Announces Positive Results from Phase 3 SOPHIA Study of Margetuximab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

       2、1.65亿美元！再鼎获MacroGenics特异性免疫肿瘤单抗独家权利

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