嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，简称Car-T细胞）疗法是目前抗肿瘤免疫最火热的领域之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。Car-T细胞治疗血液恶性肿瘤的效果令人瞩目，各大制药公司与创新型公司也纷纷抢占Car-T细胞治疗市场。Novartis与Gilead走在该领域的最前列，已有产品被美国FDA批准上市，Celgene与Merck等公司已有多种产品进入临床试验。

       2017年8月，Novartis公司的CAR-T细胞Kymriah获美国FDA批准上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病（ALL）的复发或难治性患者，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T疗法，是Car-T细胞疗法发展史的里程碑。两个月后，第二款CAR-T疗法Kite Pharma公司（被Gilead收购）开发的Yescarta也被批准上市，是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的疗法。这两款Car-T细胞均是靶向CD19。

       Car-T细胞的前世今生

       Car-T细胞发展至今也并非一帆风顺，1987年，以色列科学家Zelig Eshhar首次提出嵌合抗原受体概念（chimeric antigen receptor，CAR）；在1980年代，有科学家开始专注工程T细胞的研究；在1993年，第一代基于CD3-ζ链的Car-T细胞被发展出来。该Car-T细胞虽然具有激活T细胞的能力，但是只含有激活受体CD3-ζ，其抗肿瘤效果比较弱，不具备大规模杀灭肿瘤细胞的能力。

       在第一代的基础上，科学家增加了一个共刺激受体结构域（包括CD28、 4-1BB、 DAP10等），在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受体Car-T细胞的活性；2002年，基于CD28的第二代Car-T细胞出现；在2003年，科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点，2004年，基于4-1BB的Car-T细胞被发展出来。第三代Car-T细胞则是增加了多个共刺激受体结构域，进一步增强了Car-T细胞的活性。

       对于第四代Car-T细胞来说，与前三代不同的是，在第二代的基础上增加了IL-12，被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞（T cell redirected for universal cytokine-mediated killing，简称TRUCKs）。TRUCKs增强T细胞活化能力，吸引并激活先天免疫细胞，进而消灭抗原阴性癌细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此，TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功，Car-T细胞的应用范围将大大扩展。

       然而，对目前来说，第三、四代Car-T细胞发展仍未完善，仍有诸多问题有待解决，第二代Car-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效，是Car-T领域的主流，并于2017年上市两款产品。

       Car-T细胞靶点

       目前，约有一半的Car-T细胞靶点均为CD19，CD19是一个优良的靶点，是一种特异性的B细胞质膜蛋白，参与PI3/AKT通路的调节，在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19在浆细胞中表达很少，却在B细胞的增殖过程中持续表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤。Celgene公司的JCAR017已进入临床试验II期用于治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），以目前数据来看，JCAR017具有较高的安全性，其客观缓解率（ORR）为76%，完全缓解（CR）为39%。

       在多发性骨髓瘤（MM）领域中，BCMA（B cell maturation antigen）受到青睐，几乎在所有的MM细胞表达，而不再正常细胞表达。Bluebird bio与Celgene研发的bb2121的靶点为BCMA，bb2121具有94% 的ORR；在复发性难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的严重预处理患者中，有56%属于CR。bb2121已被美国FDA授予突破性疗法。Celgene公司的另一款Car-T细胞JCARH125，已进入临床试验II期；Gilead 公司的KITE-585和Autolus公司的AUTO2也处于临床试验阶段。

       而CD123在几乎所有血液系统恶性肿瘤中表达，包括急性髓性白血病（AML）。Mustang Bio 的MB-102与Cellectis公司的UCART123正处于临床试验I期，用于治疗复发性难治性急性髓性白血病（R/R AML）与囊性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。

       此外，还有基于CD20、CD33、EGFRvIII、HER2等靶点的Car-T细胞进入临床试验。而对于固体瘤来说，已有公司尝试利用Car-T细胞将mucin 16作为靶点，治疗卵巢癌。

       Car-T细胞未来市场解析

       Car-T细胞在血液恶性肿瘤中的应用有诱人的前景，在2026年，NHL与MM的全部市场空间将达到200亿美元，而Car-T细胞的市值也将达到11亿美元。届时，Car-T细胞有六大销售市场：美国、法国、德国、意大利、西班牙与英国。5大Car-T细胞产品称雄市场。在疾病领域，应用Car-T细胞治疗的当属多发性骨髓瘤，占据64%的份额；而非霍奇金淋巴瘤所占份额为32%，而白血病所占的份额仅为3%。

       Car-T细胞疗法是当今最火热的免疫疗法之一，虽然它对血液恶性肿瘤具有很独特的效果，但是该疗法的缺点也很明显。Car-T细胞疗法目前针对的是血液肿瘤，对实体瘤仍然束手无策，而大多肿瘤却是实体瘤，好在第四代Car-T细胞疗法已有针对实体瘤的实验，但上市之路依然漫漫。而针对Car-T细胞需要回输患者T细胞操作非常费力且费用高，已有公司着手解决这件事情，上文提到的Cellectis利用异体的T细胞输入患者体内，不需要患者自身的T细胞，这就解决了Car-T细胞疗法的一个大问题，实现了Car-T细胞疗法，具有很广阔的应用前景。就此看来，Car-T细胞疗法虽然问题不断，但是随着科学家们不断创新，Car-T细胞疗法将越来越完善，治疗效果越来越好。

       参考资料：

       1.The market for chimeric antigen receptor T cell therapies.

       2.The basic principles of chimeric antigen receptor (CAR) design.

       3.Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CART-Cells) for Cancer Immunotherapy – Moving Target for Industry?

       4.CAR T-cell Therapy:A New Era in Cancer Immunotherapy.

       5.Evaluate Epi Analyzer

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