PD-1 上市前，大家拼速度，

       PD-1上市了，大家拼价格，

       PD-1定价后，大家拼推广、拼疗效、拼适应症...啥都拼！

       在红海中发现蓝海

       国内 PD-1 的研发俨然已经步入红海，短期以价取胜；而长期来看，只有更好的疗效加更广的适应症才能维持长久利益。

       作为第一梯队在中国上市 PD-1 的国内企业，君实和信达经常会被大家比较。虽然两家公司是以不同的适应症上市 PD-1 产品，但是在一季度的 PD-1 销售都有不俗的表现。

       同时，两家公司正在积极地开展相关临床研究，通过拓展适应症来巩固产品地位。

       信达&君实 PD-1 最新临床进展

       Insight 数据库临床试验统计发现，君实的特瑞普利单抗（JSOO1）和信达的信迪利单抗（IBI308）目前正在开展多项临床试验（此处仅统计 II 期及 III 期临床）。

       从 III 期研究的研究布局来看：君实共有 7 项 III 期研究涉及 6 个癌种；而信达共有 7 项 III 期研究涉及 4 个癌种。

       从癌种分布上看，君实似乎多一些，包括肺、乳腺、食管和鼻咽癌的一线研究；而信达主要是专注肺癌领域，兼顾胃、肝、食管癌的一线研究。二者重叠的 III 期研究有非小细胞肺癌（NSCLC）的一线，及食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线。

       从 II 期研究的研究布局来看：君实共有 4 个 II 期研究；而信达共有 3 个 II 期研究。从癌种分布上看，君实以恶性黑色素瘤为主，而信达则是以血液肿瘤为主，不难看出二者都选择更加巩固已获批适应症相关的肿瘤。

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       1、肿瘤突变负荷（TMB）可预测特瑞普利单抗单药治疗化疗难治性胃癌患者的总生存优势（Abstract No: 4021）

       该研究是 Ib / II 期试验的一部分，重点关注特瑞普利单抗单药治疗化疗难治性晚期胃癌队列。58 名患者 ORR 为 12.1％，疾病控制率为 39.7％。仅有 1 例患者是 MSI-H 并且获得了部分缓解。 4 名 EBV 阳性患者中有 1 名获得了部分缓解。PD-L1 表达阳性（ORR 37.5％）或 TMB≥12 个 Mutations/Mb（ORR 33.3％）的受试者的 ORR 显着高于 PD-L1 表达阴性（ORR 8.5％）或 TMB 低（ORR 7.0％）的患者。 TMB 高亚组显示出比 TMB 低亚组显示出更好的 OS（HR = 0.48，p = 0.038），而 PD-L1 表达状态未能区分 OS。

       2、食管鳞状细胞癌（ESCC）中染色体 11q13 的频繁扩增与免疫检查点抑制剂的临床获益有关（Abstract No: 4036）

       该研究是 Ib / II 期试验的一部分，该试验评估了特瑞普利单抗的安全性和有效性。60 例晚期化疗难治性 ESCC 患者入组，59 例接受特瑞普利单抗治疗。ORR 18.6％、DCR 为 47.5％。分析鉴定了 50（48％）患者发现，没有 11q13 扩增的患者具有明显更好的客观缓解率（ORR 30.8％ vs 4.2％，p = 0.024）和无进展生存期（3.7 vs 2.0 个月，HR = 0.47 ，p = 0.025）。相反，高 TMB 或阳性 PD-L1 表达的患者在 ORR 或存活中没有显示出显著优势。

       不良事件发生率 94.9％，多数是 1-2 级。3 级及以上治疗相关 AE 发生率为 30.5％。

       3、特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌：一项开放标签 II 期研究的初步结果（Abstract No: 4554）

       研究共入组了 79 名转移性尿路上皮癌患者，65 名可评估的患者中，客观反应率（ORR）为 30.8％，疾病控制率为 50.8％。从 56 名受试者获得 PD-L1 表达结果。 PD-L1 阳性患者的 ORR 明显优于 PD-L1 患者，62.5％ vs 15.0％（p <0.01）。但在 PD-L1 阴性组中，患者仍有 15% 应答率，包含 1 例完全缓解患者。

       常见治疗相关的 AE 多数为 1-2 级，包括贫血，高血糖，ALT 升高，AST 升高和甲状腺功能减退。

       4、特瑞普利单抗治疗治疗难治性/转移性鼻咽癌（NPC）：一项开放标签 II 期研究的中期结果（Abstract No: 6017）

       研究共入组了190 名难治性/转移性鼻咽癌患者。在 135 名可评估的患者中，客观反应率（ORR）为 25.2％、疾病控制率 54.8％。相比 PD-L1 阴性患者，PD-L1 阳性患者的 ORR 稍高（29.8% vs 22.1%）。在有治疗反应的患者中，血浆 EBV DNA 拷贝数平均下降了 47 倍，血浆 EBV 拷贝数的改变可能是良好临床疗效的预测因素。

       常见治疗相关的 AE（TRAE）发生率为 92％，多数为 1-2 级，包括贫血，甲状腺功能减退，AST 增加，尿蛋白尿，发热，咳嗽，便秘，ALT 升高，低蛋白血症和瘙痒。3 级及以上治疗相关 AE 发生率为 25%。

       作者短评：虽然君实目前已取得的都是小样本 I/ II 期研究的结果，但每一项都涉及到了生物标志物的探索。针对免疫治疗治疗费用昂贵、起效人群有限的特点，筛选出免疫治疗的优势人群，一直是医生和患者盼望的，生物标志物就是用来辅助医生筛选出免疫优势人群的，只可惜生物标志物的探索一直进展缓慢。

       君实能从切合医生和患者的需求的角度去进行研发探索，而不是简简单单的重复国外已完成的研究，是非常值得敬佩的。当然，这些生物标志物的探索能否成功，还要到临床实践中去检验。

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       1、信迪利单抗联合化疗（XELOX）一线治疗胃或胃食管交界癌 (GC/GEJC) 的 1b 期研究（Abstract No: 4042）

       研究入组了 HER2 阴性的无法切除的局部晚期或转移性 GC / GEJC 患者，接受信迪利单抗联合化疗（XELOX）。20 例患者，中位随访 5.8 个月，中位给药信迪利单抗 6.5 次。ORR 为 85%，DCR 为 100%。

       治疗相关的 AE（TRAEs）发生率 70.0％。≥3 级 TRAE 的发病率为 15％。免疫相关 AE 为 30%。

       2、信迪利单抗治疗复发/难治性（r / r）结外 NK / T 细胞淋巴瘤（ENKTL）的 II 期研究（ORIENT-4）（Abstract No: 7504）

       研究入组了复发/难治性（r / r）结外 NK / T 细胞淋巴瘤患者，接受信迪利单抗 200 mg IV Q3W 治疗。28 名患者 ORR 为 68％，DCR 为 85.7％。1 年 OS 率为 82.1％，尚未达到中位 OS。

       大多数 TRAE 是 1-2 级（67.9％），最常见的 TRAE 是淋巴细胞计数减少（46.4％）。SAE 发生率为 84.6％。

       3、信迪利单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤：对多中心、单臂 II 期 ORIENT-1 研究的扩展随访。（Abstract No: 7533）

       研究入组了复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，接受信迪利单抗 200 mg IV Q3W 治疗。96 例患者中位随访时间为 14 个月。根据 IRRC，ORR 为 85.4％。28 例患者（29.2％）获得完全缓解（CR）。尚未达到中位反应持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。

       最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是发热（40.6％，39/96）。最常见的 3 级或 4 级 TRAE 是发热（3.1％）和贫血（3.1 ％）。发生一例死亡，不认为与治疗有关。

       4、信迪利单抗新辅助治疗可切除鳞状 NSCLC（sqNSCLC）的疗效和安全性（Abstract No: 8531）

       研究入组了例未经治疗且可切除的的 sqNSCLC（IB-IIIA 期），术前在第 1 天和第 22 天接受信迪利单抗治疗，在第 29 天-43 天进行手术。22 例患者接受了两次的信迪利单抗，然后根治性切除。6 例 (27.3%) TEAEs 和 4 例 (18.2%) TRAEs，大部分为 1 或 2 级。3 名患者部分缓解 PR,ORR13.6%.10 名患者（45.5％）获得了主要的病理反应（MPR， ≤10％ 活肿瘤细胞），其中 4 名（18.2％）具有完全的病理反应（没有活肿瘤细胞）。

       病理反应与原发肿瘤标准摄取值（SUV）降低之间存在直接相关性。在 SUV 下降＞30% 的 9 例患者中，8 例取得 MPR，而 SUV 下降≤30% 的 11 例患者中无 MPR。

       5、信迪利单抗联合化疗一线治疗进展期或转移性 NSCLC（Abstract No: e20546）

       疗效见下表，Cohort D 为非鳞状 NSCLC, Cohort E 为鳞状 NSCLC。两组的疗效尤其在非鳞 NSCLC 组的疗效显著。38 例 (92.7%) 患者至少经历一项 TEAE。 28 例患者 (68.3%) 发生 TRAEs。4 例患者 (9.8%) 发生≥3 级 TRAE 。

       10 例患者 (24.4%) 发生免疫相关 AEs, 最常见为皮疹 (N=5), 肺炎 (N=3) 和甲状腺功能减低 (N=2)。没有因为 AE 导致死亡。

       作者短评：信达公布了 1 项胃癌、2 项血液肿瘤、2 项肺癌的研究进展。在胃癌中的效果非常好，疾病控制率 100%，不输进口 PD-1 抑制剂产品。血液肿瘤疗效也一如既往，ORIENT-1 研究中，尚未达到 mPFS。肺癌中结果也和进口 PD-1 产品类似，同时进行了生物标志物的探索。

       积极探索联合用药

       随着 PD-1 产品进入到真实世界应用，人们对 PD-1 产品的看法也更加冷静客观。

       一方面，免疫治疗确实可以带来很长的生存获益，另一方面，免疫治疗单药使用临床有效率有限也一直困扰着人们。所以人们对免疫治疗的使用方式也在不断的探索。

       因为免疫治疗较以往的化疗和靶向治疗有更好的安全性，所以是否可以尝试免疫治疗联合其他的的治疗的方式，比如化疗、靶向治疗。目前这方面的研究正在积极的开展，小样本研究中，也显示出了良好的客观反应率。

       君实 & 石药，PD-1 & 白蛋白紫杉醇

       在君实的 III 期研究中，我们发现有一项研究，是联合白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌，这也是君实和石药集团的联合尝试。

       好消息是，今年的 3 月 8 日，罗氏公司的 PD-L1 单抗联合白蛋白紫杉醇已经获批该适应症，给这一联合治疗方式增加了有利的证据。相信 PD-1 抑制剂联合白蛋白紫杉醇效果也会不错。

       信迪利单抗 & 贝伐珠单抗/呋喹替尼

       在信达的 III 期研究中，肝癌和肺癌，都是信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物 IBI305 与标准治疗药物进行比较，值得一提的是 IBI305 也是信达公司自主研发的。同样是罗氏公司的 PD-L1 单抗，联合贝伐珠单抗在相应的癌种中，均取得了不错的疗效。

       另外，信达已经和礼来公司就信迪利单抗达成战略合作，所以信迪利单抗联合礼来的呋喹替尼已经在开展 Ib/II 期研究，相信不久就会有结果公布。就联合药物的选择上，信达可谓是得天独厚了。

       多年来，生物制药领域一直是欧美国家在领先，所以在中美贸易战愈演愈烈的今天，我们当然希望看到有更多优秀的中国企业，能够肩负起中国医疗的重任，而不是让「我不是药神」中的情况再一次上演。

       在免疫治疗领域，我们很欣慰发现，免疫检查点抑制剂的开发已经逐步追平世界水平，car-T 技术更是走在国际前列。所以无论是君实或者信达，都希望他们可以做出更多更好的药物，从而惠及更多的中国患者。

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