近日,备受关注的2019美国临床肿瘤学会年会(2019ASCO)正在召开,会议报道了多项癌症治疗的喜人临床结果。其中,关注度最高的当属日本第一三共制药研发新型抗体偶联药物(ADC)药物U3-1402,该药物对奥西替尼耐药的非小细胞肺癌患者仍然有效,且控制率达100%

       图一 ADC药物U3-1402

       如图一所示,U3-1402是一款新型抗体偶联药物(ADC)药物。我们知道,抗体偶联药物(ADC)药物是近年来兴起的一类新概念药物,该类药物由抗体-偶联物-细胞毒性药物桥接而成的药物。其中,抗体携带药物特异性地识别并到达病灶,到达病灶后,偶联物一般会在病灶部位PH环境下发生断裂,从而释放出治疗药物。这样,就可以让药物专一性地在病灶部位聚集并发挥疗效,而更少地伤及非病灶细胞,极大地减小了药物的副作用,尤其对副作用大的抗肿瘤药物来说,是一个降低副作用的有效方法。抗体偶联药物(ADC)药物也是目前"精准治疗"理念下大力推行地一种药物开发方向。

       图二 依喜替康(DX-8951)

       日本第一三共制药旗下的U3-1402作为一款新型ADC药物,其是由HER3抗体Patritumab与拓扑异构酶抑制剂DX-8951(依喜替康,图二)通过共价键偶联而成。回看U3-1402的开发历程,U3-1402也算是第一三共制药对抗体药物Patritumab另辟蹊径成功开发的一个案列。

       2016年,由于Patritumab临床未达到终点(与对照组无明显差异),第一三共制药宣布终止了HER3抑制剂Patritumab在非小细胞肺癌中的研发。但尽管如此,Patritumab可特异性靶向HER3的性能无可厚非,因此,第一三共制药的研发人员另辟蹊径,成功将其用于ADC药物开发,U3-1402也由此诞生。

       图三 U3-1402对HER3阳性的EGFR靶向耐药效果明显

       更值得一提的是,从此次ASCO报道的喜人数据来看,U3-1402不但对HER3阳性的EGFR靶向耐药患者有效,其对其他不同耐药机制(包括C797S、HER2和CDK4等)的患者均有效。参与临床研究的16名患者,其肿瘤均呈现了减小趋势,中位减小比例达29%;疾病控制率(DCR)更是高达100%。

2019ASCO喜讯:三代EGFR耐药后仍有救,ADC药物控制率达100%

       图四 U3-1402对多种耐药机制患者均有效

       我们知道,非小细胞肺癌患者在治疗过程中一般会不断出现耐药现象。从一代、二代到三代(奥西替尼),靶向EGFR的非小细胞肺癌药物也在近年来实现了不断更新换代。但在临床使用中发现,三代EGFR-TKI奥西替尼也难逃耐药的困局,一直以来也让医药人员及患者束手无策。U3-1402的积极临床效果无疑给这一困局的解决带来了很大的希望。

       此外,U3-1402作为一个靶向药物,其不仅仅被用于非小细胞肺癌的药物进行开发,从目前进行的临床试验来看,其还在被作为前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等癌症疾病的药物在进行开发,是一款极具市场潜力的抗癌药物。希望U3-1402在进一步的临床开发中不负众望,早日成功走向上市,造福广大癌症患者。也期待更多应对三代EGFR-TKI耐药的优秀药物被成功开发出来。

       参考资料:

       1. 2019ASCO;

       2. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC,2018;

       3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03260491?term=U3-1402&rank=1;

       4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02980341?term=U3-1402&rank=2.

       作者简介:觅苓,药学硕士,生物制药专业,长期从事新药研发,长期关注剖析国内外药物市场动态,擅长生物药物及小分子药物研发。

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