在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将召开之际，IQVIA人类数据科学研究所（IQVIA Institute for Human Data Science）发布了名为Global Oncology Trends 2019的研究报告。这款报告不但对2018年获批的抗癌新药进行了回顾，还对肿瘤学研发管线的生产力和产出，以及未来5年这一领域发展前景进行了分析。今天药明康德的微信团队将与读者分享这一报告的精彩内容。
创新抗癌疗法日益增多
2018年我们看到创纪录的抗癌新药上市，其中包括15款新活性物质（new active substances, NASs）和一款NAS支持疗法。
精准医疗在治疗患者方面正在产生越来越重要的影响。在获批的15款NASs中，60%与预测性生物标志物相关，其中3款新药的批准同时包含了对伴随诊断检测的批准。它们分别是辉瑞（Pfizer）公司治疗携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者的dacomitinib，辉瑞公司治疗携带BRCA基因突变的乳腺癌患者的PARP抑制剂talazoparib，以及Array BioPharma治疗携带BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的binimetinib。使用生物标志物对患者进行细分，可以找出最可能对疗法产生反应的患者群。
3款NAS为癌症免疫疗法，其中cemiplimab是FDA批准的第三款PD-1抗体，用于治疗皮肤鳞状细胞癌。而mogamulizumab是一款靶向CCR4的单克隆抗体，moxetumomab靶向与肿瘤相关的CD22抗原。这两款新药代表着癌症免疫疗法的新研发策略，药物开发开始靶向免疫检查点蛋白以外的免疫调节机制。
12款NASs的批准只是基于一项临床试验，其中6款新药使用1期或2期临床试验作为支持批准的证据。这表明创新抗癌疗法的研发和监管申请进程都非常迅速。
过去5年里（2014-2018），肿瘤学领域，总计57种NASs获得批准，治疗89种适应症。其中31%的适应症为非实体瘤。肺癌是2014-2018年间获批最多的适应症（12项），第二名为乳腺癌（7项）。在2018年，larotrectinib获批治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者，这是第一款获批时“不限癌种”的靶向疗法。
包括抗PD-1和PD-L1抗体在内的免疫检查点抑制剂的出现为多种实体瘤患者的治疗带来了突破性进展。接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗的患者数目与2014年相比，出现了非常显著的增加。这得益于多款PD-1/PD-L1抑制剂的获批和这些疗法适应症的不断扩展。
而且免疫检查点抑制剂如今越来越多地作为一线疗法使用。例如，截至2018年末，55%的初治转移性NSCLC患者使用一款获批PD-1/PD-L1抑制剂作为一线疗法。PD-1/PD-L1抑制剂也成为治疗转移性黑色素瘤患者的主要一线治疗选择。这些免疫检查点抑制剂从最初获批到成为一线疗法治只经过了2-3年的时间，显示出它们在疗效方面的显著优势。
在治疗乳腺癌方面，更多患者开始使用创新治疗选择，尤其是CDK4/6抑制剂。CDK4和CDK6在细胞分裂过程中起到重要作用，通过抑制这两个酶，CDK4/6抑制剂能够抑制细胞增殖。这类创新疗法可以与激素疗法联用，治疗HR+/HER2-患者。
肿瘤学研发管线稳步增长
肿瘤学后期研发管线在2018年包括849种分子，与2008年相比增长77%，与2017年相比增长19%，这是由于研发管线中靶向疗法的大幅度增长。在2018年的后期研发管线中，91%的疗法是靶向小分子或者生物制剂疗法。靶向生物制剂比2017年增长了30%，而靶向小分子疗法增长了14%。
目前，大约有450个癌症免疫疗法在不同阶段的临床研发阶段，这些疗法的作用机制达到60多种。处于3期临床阶段的在研疗法包含9种作用机制，而早期研发管线中的在研疗法包含62中不同作用机制。
抗PD-1/PD-L1，靶向B细胞CD19抗原和B细胞CD20抗原的疗法占3期临床在研疗法的一半以上，并且占1期和2期临床项目的27%。
其它主要免疫调节机制包括CD3调节剂，LAG3拮抗剂，CTLA-4抑制剂，和吲哚胺2,3-双加氧酶（INDO/IDO）抑制剂。
2018年研发管线中的癌症免疫疗法总计治疗43种癌症类型，其中治疗25大癌症类型的在研疗法包括52种不同的作用机制。PD-1/PD-L1抑制剂类型在用于治疗14种不同癌症类型，其中包括血癌和实体瘤。靶向B淋巴细胞CD19抗原的疗法目前在用于治疗12种不同类型的癌症。
在研癌症免疫疗法治疗的25大癌症类型中，接近一半是血液癌症，其中治疗急性骨髓性白血病（AML）的在研疗法包含12种不同类型的新一代作用机制，例如INDO抑制剂，OX40受体激动剂和CD33调控剂。
在2018年的后期研发管线中，包含基因疗法、细胞疗法和核苷酸疗法在内的下一代生物疗法Next Generation Biotherapeutic, NGB）接近100种，与2013年相比接近翻倍，比2017年也增长了32%。
2018年的NGB研发管线中帮助治疗癌症的疫苗占36%，其中包括质粒DNA疫苗和利用树突状细胞调节对癌症免疫反应的创新技术。这些技术与其它癌症免疫疗法（例如PD-1/PD-L1抑制剂）结合可能产生更好的疗效。
NGB研发管线中25%是CAR-T疗法。其中，靶向新抗原的CAR-T疗法试图解决CAR-T疗法治疗实体瘤疗效不佳的挑战。
目前，711家公司在进行后期肿瘤学研发，其中包括29家学术研究机构，626家新兴生物医药（EBP）公司，28家全球销售额过50亿美元的大型医药公司和28家中型公司。
在这些公司中，494家公司的全部后期研发管线是肿瘤学产品。这种类型的公司包括463家EBP公司，22家学术研究机构，7家中型公司和2家大型药企。这些数据表明，EBP在肿瘤学创新疗法的研发中起到重要作用。
肿瘤学临床试验特征
在2018年启动的肿瘤学临床试验数目达到1170个，与2017年相比增加27%。其中1期临床试验数目在过去3年中显著增长，与2015年相比，涨幅达到46%。2期和3期临床试验的数目自2013年来稳步上升，与2013年相比，2期临床试验数目涨幅达到100%，3期临床试验达到83%。
然而，肿瘤学新药开发的成功率仍然有限，在2018年虽然有15款肿瘤学NASs上市，但是新药开发成功率只有8%，比2017年还有所下降。这一下降的主要原因是1期临床试验和3期临床试验的成功率有所下降。
肿瘤学临床试验的长度仍然超过其它关键性治疗领域临床试验的长度。然而，在过去5年里，肿瘤学临床试验的长度有所缩短。2018年，1期临床试验平均需要9个月就可以完成，与2014年相比缩短了23%。2期临床试验长度与2010年相比平均缩短了11个月，3期临床试验长度与2010年相比缩短了一年多（4.4年比5.5年）。
临床试验的复杂性包括入组标准，临床终点，临床试验点，参与临床试验的国家和患者数目。综合这些指标，2018年的临床试验的复杂性与2010年相比增加了22%。其中，1期临床试验的复杂性显著增加，与2017年相比提高5.3%，与2014年相比提高20%。1期临床试验复杂性的增加是由于更多研究使用生物标志物来细分患者群。
将临床试验的成功率与临床试验的长度和复杂性进行比较，可以得出临床试验的生产力。与2010年相比，肿瘤学临床试验的生产力提高了21.7%。
在2018年的肿瘤学临床试验中，使用生物标志物来细分患者群，找出最有可能对药物产生反应的临床试验数目达到858个，占总数的39%。使用药物基因组学来进行患者预筛和细分的临床试验数目与2010年相比增加了接近3倍。在2018年1期临床试验中，细分患者的临床试验数目占1期临床试验总数的35%。
根据IQVIA研究所的评估，使用预筛患者群和生物标志物检测，可能在未来5年中分别将肿瘤学临床试验生产力提高104%和71%。
将创新科学突破带给癌症患者需要面对的挑战
开发创新抗癌新药仍然是一个缓慢的过程。在2018年上的新药从最初专利申请到新药获批上市，研发过程平均需要10.5年。这一数值与2017年相比减少了4年，与从2007年至今的平均值相比减少了一年。
肿瘤学疗法得益于监管机构提供的特殊资格认定。例如，获得突破性疗法认定的有效药物可以在完成1期或2期临床试验后就获得批准。在2018年，获得突破性疗法认定的药物的研发时间为10.1年。
在抗癌疗法可及性方面，IQVIA的研究发现，只有9个国家的患者能够获得近期上市的全球性抗癌药物。
在让中国患者尽早获得新药好药方面，中国监管机构对于新药审评的改革大幅度加快了中国新药批准的速度。在2018年，35款获批药物得益于审评和批准方面的加速政策。其中，lenvatinib的NDA申请接受后9天就获得批准。在2018年，中国监管机构批准了14款新抗癌药物，与发达国家批准的数目相当。在2018年，有8款中国本土医药公司开发的创新药获得批准，达到2006年来最高水平。这些进展意味着中国患者能够以更快的速度获得新药好药。
本文所有图片均来自参考资料[1]
参考资料：
[1] Global Oncology Trends 2019. Retrieved May 30, 2019, from https://www.iqvia.com/institute/reports/global-oncology-trends-2019
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