笔者在上一篇文章阿尔茨海默病的新药研发困局中写过阿尔茨海默病的历史，三种主流的假说，以及主流药物的研发历程。本文将重点介绍最近几年内阿尔茨海默病领域的理论和新药研发进展以及未来的发展方向。

       哥伦比亚作家马尔克斯在《百年孤独》中写过这样几段话：

       何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚意识到失眠症已经侵入镇子，于是便召集起各家家长，把自己所知的失忆症情形讲给他们听。众人决定采取措施防止灾难扩展到大泽区的其他村镇。他们把用金刚鹦鹉跟阿拉伯人换来的小铃铛从山羊脖子上摘下，放在镇子入口供那些不顾岗哨劝告，坚持进镇的来客使用。

       当父亲不安地告诉他自己童年最深刻的记忆都已消失时，奥雷里亚诺向他传授了这一方法。何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚先在家中实行，而后推广到全镇。他用小刷子蘸上墨水给每样东西注明名称：桌子，椅子，钟，门，墙，床，平锅。他又到畜栏为动物和植物标上名称：奶牛，山羊，猪，母鸡，木薯，海芋，香蕉。随着对失忆各种可能症状的研究不断深人，他意识到终会有那么一天，人们即使能通过标签认出每样事物，仍会记不起它的功用。于是他又逐一详加解释。就这样，人们继续在捉摸不定的现实中生活，只是一旦标签文字的意义也被遗忘，这般靠词语暂时维系的现实终将一去不返。

       马尔克斯在《百年孤独》中虚构了布恩迪亚家族的故事。在这个故事中马孔多居民的曾饱受失眠症的困扰。而这种失眠症的症状与阿尔茨海默病的病症存在很多的重合。

       我们不清楚这段虚构的故事是否是来源于马尔克斯的生活经历，但马尔克斯的故乡哥伦比亚确实是家族性阿尔茨海默病肆虐最严重的地方。

       从十五世纪到十七世纪，当欧洲人跨越大西洋来到美洲新大陆，与他们一同到达这个新世界的还有一些致命的疾病，比如天花，麻疹，以及黄热病。但也许这些西班牙征服者 (Spanish Conquistador)从未曾料想到，与他们一同到达哥伦比亚的，还有阿尔茨海默病。

       哥伦比亚北部的安蒂奥基亚省有着全世界最大的家族性阿尔茨海默症病人群体。2013年的一项研究显示，导致这些人产生家族性阿尔茨海默病的PSEN1 E280A 基因突变，正是来源于370多年前的一位西班牙征服者 [1]。

       到了21世纪，这位征服者依然有着5000名后代。而这其中大约有1500人携带这种突变。由于携带这种基因突变，这些人最终都难逃身患阿尔茨海默病的厄运。

       阿尔茨海默病一般只发生于65岁以上的老年人群体中，而该家族患者发病的平均年龄只有45岁。而且从出现症状到患者死亡通常也只有8年的时间。

       阿尔茨海默病领域的药物研发一直是临床试验失败的重灾区。几十年的时间里，有无数的药物进入临床试验。但截至目前我们依然没有找到任何一款能够阻止疾病进展的药物。

       然而在这几十年的时间里，我们对于疾病的认识一直在不断的深入。或许，基于这个安蒂奥基亚病人群体的研究能为阿尔茨海默病药物的研发提供新的希望。

       淀粉蛋白假说的谜团

       过去几十年间，有数百个在研的阿尔茨海默病治疗药物进入临床前或者临床研究，而其中的很大一部分药物是基于淀粉蛋白级联假说进行设计的。

       淀粉蛋白假说起始于阿尔茨海默病患者死亡之后的脑部尸检分析。阿尔茨海默病一个很重要的特征是病人脑部斑块的形成。很早之前科研人员就在斑块中发现了beta淀粉蛋白，而之后学者基于淀粉蛋白提出的淀粉蛋白级联假说，该假说对该领域的药物研发一直都有着极其重要的影响。

       淀粉蛋白级联假说认为脑内beta淀粉蛋白的蓄积是疾病病理过程的关键步骤。病人脑内出现的过量beta淀粉蛋白最终会出现聚集，并形成慢性炎症以及氧化应激等细胞效应。

       通常在淀粉蛋白出现脑内蓄积的一二十年之后，Tau蛋白功能会开始出现问题，使Tau蛋白无法正常地去稳定神经元的细胞骨架，最终Tau蛋白会聚集并形成缠结。而此时神经元便开始死亡，并且出现痴呆症的症状。

       淀粉蛋白级联假说有着众多的证据作为支撑，而且随着淀粉蛋白研究的增多，淀粉蛋白级联假说的理论就看似越完整。关于淀粉蛋白假说可参考这几篇论文 [2-4]。因此靶向淀粉蛋白来开发药物也是一件很合情理的事情。

       靶向淀粉蛋白的药物开发策略非常多，但主流的方式主要有两种。其中的一种策略是通过阻断脑内的一种酶BACE来减少beta淀粉蛋白的生成。

       除了开发BACE抑制剂，另一种关注度非常高的策略是开发靶向淀粉蛋白的单克隆抗体，从而抑制脑内斑块的形成，这两类药物的研发历程在本文开篇提到的文章中已经介绍过：早期的临床试验显示部分药物的确能够产生一定的疗效，但是到了III期临床试验却几乎全都失败。

       今年2月，默沙东中止了其BACE1抑制剂Verubecestat (MK-8931)的三期临床。几周前礼来/阿斯利康宣布终止其BACE抑制剂lanabecestat的研发。而在今年一月，辉瑞在经历了bapineuzumab等失败之后决定完全退出阿尔茨海默病的研究领域。

       其实不仅是临床研究，淀粉蛋白领域药物的药效学评价也存在着很多的困难。

       一般认为可溶性的beta淀粉蛋白低聚物是毒性最大的一种形式，但问题在于低聚物的种类非常多，比如这些低聚物可以是二聚体，三聚体，六聚体，十二聚体，而仅六聚体就已经有五种形式。

       不仅如此，这些低聚的beta淀粉蛋白纯化也存在重重问题，因为这些低聚物的聚合过程具有高度的浓度依赖性，如果试图去分离其中的一种低聚物，那么这些聚合物会形成新的平衡态，产生新的聚合物形式。

       除了聚合过程，淀粉蛋白本身也会存在差异，比如不同长度，有着不同化学修饰的淀粉蛋白都能够产生相互作用，相互结合。而这些结构的差异也同样会影响聚合过程以及聚合物的毒性。

       因此科研人员在进行药物研究的时候经常会避开分子水平的实验，只在细胞以及动物水平对药效进行评价。但无论是细胞水平还是动物水平实验，这些研究也同样会存在非常多的缺陷。

       比如直到最近几年，实验种常用的细胞仍然是肿瘤细胞株，利用外源性的beta淀粉蛋白来使胞内的淀粉蛋白浓度提高，使其产生病理性变化。但是通过这种方式来模拟人脑内的能够持续几十年时间的病理变化显然是很不现实的。动物模型也会存在类似的问题。

       因此即使在进入临床研究之前，我们对于这些药物很难有比较大的信心。但以上这些问题只是增加了药物开发的难度，药物是否能够产生预期的疗效还需要通过临床试验进行检验。

       现在很清楚的是，至少目前来看现在仍然没有任何一款药物能够明确地减缓病人病情进展。到底是什么原因导致了这些药物临床试验的失败？

       我相信没有人能够给出确切的答案。但现在确实存在一些理论试图对此进行解释，而且目前也已经有一些临床试验正在对这些理论进行验证。

       假说不成立？

       对于基于淀粉蛋白假说的临床试验的失败，很多人给出的解释是淀粉蛋白级联假说是不成立的，是错误的，似乎目前的所有的大型临床试验失败都指向了这一点。

       但无论淀粉蛋白假说是否成立，至少在很早之前大家就已经认识到淀粉蛋白级联假说中的“级联”二字是非常不准确的。因为很明显这并不是一个线性的级联反应。在这个过程种会存在很多的负反馈调节。而且炎症以及氧化应激的形成并不完全是由于淀粉蛋白的聚集导致的。

       淀粉蛋白假说大概是制药领域中的最大谜团之一，至于淀粉蛋白假说是否真的无法成立，我觉得现在还不到下结论的时候。

       更好的药物？

       之所以在很多药物III期临床试验失败之后，依然有很多人支持淀粉蛋白假说，是因为他们觉得目前处于研发后期的这些药物性质存在很大差异，这些药物能够作用于不同形式的淀粉蛋白，因此其中一些药物的失败不等于其他药物也同样会失败。

       比如很多人认为solanezumab能够靶向脑内胞外的可溶性beta淀粉蛋白单体，该抗体的目的并不是清除已经聚集形成的淀粉蛋白斑块。因此很多人认为solanezumab的失败并不会影响那些作用于低聚物或者斑块的抗体药物的成功。

       至于靶向斑块的药物banpineuzumab以及gantenerumab，很多人认为这两种药物的失败只是由于剂量问题。

       而Biogen也确实对该公司的aducanumab给予厚望，从公开的早期临床数据来看，该药物也确实表现出了一定的潜力 [5]。但能否在III期临床试验中成功，现在还是未知数 (Clinical trial: NCT02484547, NCT02477800)。

       也在此提醒一句，verubecestat也曾在2016年发表过强有力的早期数据，该数据显示该药物能够有效降低人和灵长类动物血浆，脑内以及CSF中的β40, Aβ42, and sAPPβ浓度 [6]，但最终该药物也没能够产生预期的疗效。