约五分之一的乳腺癌和胃癌有过度表达的HER2，这是一种在某些侵袭性癌细胞表面发现的酪氨酸受体激酶。许多HER2+肿瘤进展后，一些现有的获批疗法已经无法继续有效控制疾病。在接受曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀）、帕妥珠单抗（pertuzumab）和Kadycla（trastuzumab emtansine）治疗后，目前没有获批药物对疾病继续恶化的HER2+乳腺癌患者进行治疗。

       在这种背景下，Margetuximab应运而生。它是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。抗体Fc端通过与表达在免疫细胞表面的FcγRs受体结合，能够引发多种免疫反应，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。MacroGenics利用其专有的Fc优化技术平台增加了margetuximab对激活性FcγRs受体的亲和力，进而能增强抗体药物与免疫效应细胞之间的相互作用，从而提高细胞的效应功能。

       从单抗结构上讲，该药的可变区与赫赛汀、帕托珠单抗十分相似，最大的区别是在恒定区做了一点优化，增强了这个药物激活机体免疫系统的能力；从而实现了一箭双雕，即一方面通过阻断癌细胞的HER2通路，直接杀癌；另一方面通过刺激机体的免疫系统，间接杀癌。因此又被称为"超级赫赛汀"。

       Margetuximab临床疗效

       在III期SOPHIA试验（NCT02492711）中，Margetuximab单抗联合化疗相较于赫赛汀+化疗治疗复发/难治性HER2阳性转移性乳腺癌，显著改善了中位无进展生存期。

       该III期国际多中心非盲随机对照临床研究自2015年7月从北美、欧洲和亚洲214个研究机构入组曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗失败的转移性HER2阳性乳腺癌患者536例（其中T-DM1治疗失败患者大约占90%），所有的试验对象都曾经接受过HER2+乳腺癌常用疗法的治疗。按1:1的比例随机分组接受Margetuximab或赫赛汀，并且联合四种化疗药物之一（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。主要研究终点为数据安全监测委员会放射科医师复核的无进展生存期、总生存期和注射相关≥3级不良反应。

       主要研究终点PFS：Margetuximab+化疗组vs 赫赛汀+化疗组：5.8个月vs 4.9个月，P=0.033。与赫赛汀+化疗方案组相比，margetuximab+化疗方案组疾病进展或死亡风险降低24%。

       次要研究终点ORR：Margetuximab组为22%（95%CI:17.3-27.7%），赫赛汀组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

       次要研究终点OS：在携带CD16A 158F等位基因的探索性亚组中，与赫赛汀组相比，Margetuximab组中位OS延长了6.8个月。最终的OS分析预计将在2020年完成。

       安全性：Margetuximab＋化疗与赫赛汀＋化疗相比，安全性和耐受性相似。Margetuximab组有138例（52%）患者发生≥3级不良事件，赫赛汀组为128例（48%）。Margetuximab组有39例（15%）患者发生严重不良事件，赫赛汀组为46例（17%）。与赫赛汀相比，margetuximab治疗时的输注相关反应更为常见（13% vs 4%），主要为1级或2级并与首次给药相关。

       除了乳腺癌以外，MacroGenics还在开展Margetuximab单抗联合PD-1药物用于胃癌治疗的II期临床试验。相关数据已经在近期召开的2019年ASCO胃肠癌专题研讨会上进行了公布。受试群体的客观缓解率（ORR）为32.7%，疾病控制率（DCR）为69.1%，中位无进展生存时间（PFS）为4.7个月。

       上述研究的成功将为既往HER2靶药治疗失败后无药可用的患者再添新药选择。祝贺！MacroGenics公司预计在2019年下半年向美国食品和药物管理局（FDA）提交Margetuximab的生物制品许可申请（BLA）。

       参考文献：

       1. https://www.macrogenics.com/margetuximab-anti-her2/;

       2. http://ir.macrogenics.com/static-files/c06ac223-53d2-47bd-baa6-3e5855e4f7d0.

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