现有研究证实，受体相互作用蛋白（RIPs）1和3可以通过自生结合或与其他含有死亡结构域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)结合形成复合物来诱导细胞凋亡，并介导炎症因子NF-κB活化。因此，RIPs可以成为多种疾病的治疗靶点。目前，已经有多种RIP1激酶抑制剂进入临床，用于牛皮癣，类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和肿瘤等多种疾病的治疗。

       图一 RIP1激酶抑制剂结构

       图一展示了多种代表性RIP1激酶抑制剂结构。其中，化合物1（吲哚乙内酰脲）是首个报道的RIP1激酶抑制剂。葛兰素史克公司在发现RIP1激酶抑制剂巨大的药用潜力后一直在致力于该类药物的开发，先后开发了多个RIP1激酶抑制剂，包括苯氮丙酮药物2（GSK'481），GSK2982772（已经进入phase 2a期临床研究，用于银屑病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎的治疗）。最近，Yoshikawa研究小组又报道了脑穿透能力强且功效更强的药物分子4，该分子目前被用作自身免疫性脑脊髓炎药物分子进行开发。最近，葛兰素史克公司又开发了GSK'547，该药物在胰 腺癌的小鼠模型中显示了优秀功效，并且，该药物分子可以与检查点抑制剂（PD-1抑制剂）联合用于胰 腺癌的治疗，效果进一步增强。但由于GSK'547分子药物动力学数据不佳，最终没有进入临床。为此，葛兰素史克公司又进一步开发了苯氮丙酮药物GSK3145095，该药物分子具有优秀的药代药动学数据，目前已经作为胰 腺癌药物进入临床1期研究。

       图二 RIP1激酶抑制剂构效关系分析

       如图二所示，GSK3145095（6）是葛兰素史克公司的研究人员通过系统的构效关系分析，从众多苯氮丙酮类似物分子中筛选出来的。并从共晶层面证明了GSK3145095与RIP1的结合，具体结合情况如图三所示，共晶结构也进一步解释了之前构效关系统计结果。

       图三 GSK3145095与RIP1共晶

       从动物层面的代谢成分分析发现，GSK3145095在体内可以通过羟基化及葡糖糖酸化途径从体内清除。其在鼠(r)、猴子(m)、人 (h)的多种代谢成分分析如图四所示。

       图四 鼠(r)、猴子(m)、人 (h) 肝细胞代谢分析

       目前，GSK3145095正在进行 Phase I/II临床研究，包括：单药用于晚期或转移性胰 腺导管腺癌的治疗；与pembrolizumab（K药）或者其他抗癌药物联合用于胰 腺导管腺癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌以及黑色素瘤等多种实体瘤的治疗（图五）。从clinicaltrials了解到，该项临床研究开始于2018年11月16日，登记完成时间为2022年11月1日。

       图五 GSK3145095临床研究

       从现有的报道来看，GSK3145095对多种癌症，尤其是胰 腺癌具有很大的治疗潜力。这也彰显了RIP1激酶抑制剂在癌症治疗上的巨大潜力。葛兰素史克方面指出，他们将持续报道GSK3145095的临床结果，但愿该药物以及更多的优秀能够RIP1激酶抑制剂早日上市，帮助更多的疾病患者。

       参考资料：

       1. Identification of a RIP1 Kinase Inhibitor Clinical Candidate (GSK3145095) for the Treatment of Pancreatic Cancer, 2019;

       2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03681951；

       3. First-in-human trial investigates RIPK1 inhibitor GSK-3145095 in advanced solid tumors

       BioWorld Science (formerly Thomson Reuters Drug News) January 11, 2019.

       作者简介：觅苓，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。

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