当地时间2018年6月1~5日，第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥举行。来自世界各地的肿瘤科医生、护士及生物学家等齐聚一堂，共同探讨最前沿的临床肿瘤研究进展。由北京珅奥基医药科技有限公司自主开发的阿可拉定小分子创新药物在肝细胞癌（HCC）患者中的IIB期临床数据结果公布，引起国内外与会者的广泛关注。

       肝细胞癌占肝原发性肿瘤的90%，在全球范围内以其高发病率、高致死率成为影响人类健康的重大疾病。目前，早期肝细胞癌的治疗主要采用肿瘤切除、肝移植和肝细胞癌经皮局部消融治疗等方法，但术后复发和转移风险比较高，五年生存率仅为30%~40%。大部分肝细胞癌病例确诊时已进入发展期，采用以上方法无法获得理想疗效，多采用非手术治疗包括放射治疗、全身性化疗等方法。常用顺铂及其衍生物来治疗肝细胞癌晚期患者，但化疗药物的细胞毒性使化疗应用受到很大局限。因此研制分子靶向药物已成为干细胞癌治疗的新热点。

       阿可拉定是从淫羊藿中提取出来的单一有效成分。中药淫羊藿常用于治疗心血管疾病和骨质疏松症，并具有改善神经衰弱等疗效。

       研究方法：

       研究共招募70名患者，经病理学确认均为晚期HCC患者，并且Child-Pugh评分为A级或B级，患者每天给药两次，每次600mg。主要研究终点是TTP（疾病进展时间），次要终点是安全性、OS（总生存期）和DCR（疾病控制率）。使用Kaplan-Meier方法对OS进行评估。

       疗效：

       在70名晚期HCC患者中，PR（部分缓解率）为1.6%，SD（疾病稳定率）为32.8%，PD（疾病进展率）为59.0%。mOS(中位总生存期)为254天（95%CI，172-296），DCR达到34.4%（95%CI，22.7-47.7%）。PD-L1阳性（n=9）和阴性（n = 24）亚组的中位OS分别为389天（95％CI，80-522）和286.5天（95％CI，135-482），IL-6优势（n = 24）和劣势（n = 16）亚组患者的OS分别为366.5天（95％CI，277-566）和157天（95％CI，125-254），NLR优势（n=27）和劣势（n = 23）亚组患者的OS分别为295天（95％CI，235-509）和178天（95％CI，135-296）。

       安全性：在所有70名晚期HCC患者中均未观察到III级及以上不良事件，所有不良反应均可控。

       由此可见，阿可拉定在一线晚期HCC患者中具有明确的治疗效果，并且对于部分患者具有良好的免疫促进活性，安全性和耐受性均有显著优势。

       阿可拉定对HCC的作用机制：

       白细胞介素 6（IL-6）是一种应答急性炎症反应的多效细胞因子，同时与人类 的多种疾病，包括自身免疫疾病、慢性炎症及肿瘤等密切相关。研究表明，在诱导的急性免疫反应阶段，IL-6 通过刺激B淋巴细胞和肝细胞的免疫应答反应而发挥功能。Stat3 属于信号转导和转录激活子家族，普遍被认为是一个原癌基因，在体内促进多种人类恶性肿瘤的发生。阿可拉定可有效减少 PLC/PRF/5 和 Huh7 肝细胞癌细胞系中 HCICs 的比例，同时抑制 PLC/PRF/5 和 Huh7 的细胞活力并诱导细胞凋亡。但阿可拉定对正常肝细胞系 L02 的细胞活力没有影响，说明阿可拉定能特异性作用于肝细胞癌细胞而对正常肝 脏细胞没有损伤作用。IL-6 信号通过活化 Stat3 引发肝细胞癌的发生，阿可拉定处理 PLC/PRF/5 和 Huh7 细 胞 30 分钟或 2 小时，通过 IL-6R（gp130/gp80）的表达量及 JAK 活化程度下降进而阻止 Stat3Y705 磷酸化。加长阿可拉定的处理时间（24 小时）， Stat3 S727 的磷酸化也出现明显的抑制现象。一些干性基因例如 Bmi-1、Oct-4 等表达量均明显减少。 10μM 阿可拉定处理肝细胞癌细胞系，其中 HCICs 比例减少 60%，肝细胞癌干细胞标志物 CD133 和 CD24 的表达量显著下调，经过阿可拉定预处理的肝细胞癌干细胞形成肿瘤干细胞球的能力减弱，干细胞球数量及体积显著降低，且皮下成瘤能力完全消失，阿可拉定可通过对 IL-6/STAT3 的调节进而对肝细胞癌进行调控。

       在肝细胞癌治疗中，特别是不能手术切除和远端转移的肝细胞癌患者可采用索拉非尼作为系统性治疗药物。但其不良反应较严重，3 度以上不良反应超过 20%，同时由于价格昂贵，我国仅有不足 10% 的肝细胞癌晚期患者可以使用索拉非尼进行治疗。阿可拉定具有与索拉非尼相当的客观应答率，并显示良好的安全性，不良反应轻微，非常符合晚期肝细胞癌患者的临床需求，是一种潜在 新型抗肝细胞癌靶向药物。

       参考来源：

       1. Yan Sun, Qing Li, Jian-Ming Xu，et al. A multicenter, single arm phase II trial of a small molecule immune-modulator icaritin: Safety, overall survival, immune dynamics, and PD-L1 expression in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4077).

       2. JD Jinfeng Wu, Xiuqiong Fu, Bin Liu, et al. Icaritin a novel FASN inhibitorexerts anti-melanoma activities through IGF-1R STAT3 signaling[J]. Oncotarget, 2016, 7(32):51251-51269.    

       作者简介：叶枫红，互联网医疗公司肿瘤频道医学编辑，对肺癌、乳腺癌的发病机制、临床治疗有深入研究，同时对肿瘤营养支持兴趣浓厚，曾从事抗肿瘤药物的设计、合成工作，对计算机辅助药物设计有所涉猎。现致力于为广大读者介绍有用的肿瘤治疗方案、推送最前沿的治疗手段、分享有效的防癌抗癌食物，让更多人远离癌痛，拥抱健康。

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