2016年对制药界可算一个多事之秋。从市场角度看各国、尤其美国市场的支付能力接近饱和，而业内发现和转化优质项目能力却没有突破性进展。厂家创造附加价值的高成本和支付部门已饱和的支付能力之间的矛盾日益尖锐，制药业被迫以多种形式冒更大风险。下面我们回顾一下今年这个根本矛盾带来的几个新趋势。

　　1、产品：既生瑜、何生亮

　　现在市场允许同类无区分药物的数量在迅速下降。即使象PD-1这样颠覆性技术也没有太多厂家严肃地参与竞争，事实上只有施贵宝、默沙东、罗氏、AZ四家真正靠谱的参与者，其中罗氏虽然较晚但是肿瘤药物开发经验最丰富的制药企业。鸡肋药物如吸入胰岛素Affrezza、减肥药Beliviq、女伟哥爱弟、IL17抗体brodalumab给厂家带来的麻烦则多于价值。很多顶尖药厂已有巨额研发投入的项目在此压力下被迫终止，如默沙东先后放弃了长效DPP4抑制剂omarigliptin、骨质疏松药物odanacatib、抗凝药Zontivity（已上市）。辉瑞则终止了有望第三个上市的PCSK9抗体bococizumab，AZ更是年中出售了大量在研项目。这些产品在旧体制下都可能成为重磅药物，但是现在的支付体系已经不能容忍这样的低附加值产品。

　　2、竞争：Speed makes medicine

　　在同样压力下很多厂家被迫以高失败率为代价提高开发速度，以争取最早上市，尤其在临床前模型不准的领域如免疫疗法。默沙东利用一期临床试验数据上市Keytruda的弯道超车经验立即被大范围推广，现在已有若干超过200人的一期临床在进行。AZ的PD-L1抗体durvalumab与CTLA4抗体tremelimumab组合几度出事，JUNO的CAR-T造成多人死亡，而辉瑞宣布将开始三组分免疫疗法临床试验。临床试验是为了验证临床前观察，把它作为优化化合物的一个步骤是难以持续的研发模式。

　　3、核心资产：庙堂依之为长城，草野望之如时雨

　　支付能力有限时真正为患者带来价值的产品会得到优先支付，令这类产品成为厂家的灵魂和病人的希望。PD-1抗体Opdivo因为一线肺癌一个试验失败令施贵宝损失350亿美元市值，FDA受理第四个PD-1药物 durvalumab上市申请居然令AZ这样大药企当天停止股票交易。小型生物制药公司核心资产研发失利股票被一天腰斩的事件时有发生。审批较慢国家患者则对这些创新药物望之如时雨，飘洋过海买新药已经是半个产业。

　　4、新技术：探索外层空间

　　厂家另一个冒险的方向是探索传统小分子、抗体药物以外的空间。以CAR-T为代表的细胞疗法最令人瞩目。Kite和诺华的CAR-T都有望明年上市，而蓝鸟更安全的BB2121令BCMA成为药靶里的新宠。RNA药物经过多年奋战也迈向主流。Nusinersen有望今年上市， PSCK9si继续显示惊人疗效，口服RNA药物 mongersen也显示一定早期疗效。今年FDA批准了首个蛋白相互作用抑制剂Venetoclax。谷歌旗下Verily则和包括诺华、葛兰素在内的多家大药厂合作开发电子药物。

　　但是探索并非一帆风顺，Juno的ROCKET试验造成5人死亡，Arrowhead终止EX1 RNA递送技术，Alnylam叫停另一个RNA药物revusiran。肿瘤疫苗依然百战百败，Celldex、Aduro的治疗性疫苗先后失败。

　　5、另类药物：不一定

　　若干来自毒品的药物上演了制药界的无间道。K　粉氯　胺　酮抗抑郁两个三期临床今年开始，大　麻二酚有望上市治疗癫痫，而大　麻受体激动剂resunab则在硬皮病显示疗效。Zafgen的不可逆抑制剂beloranib因凝血造成两人死亡，开发终止。超小药物Dalfampridine未能创造奇迹，中风试验失败。曾经风光一时的降脂药ETC1002也后劲不足。另类药物固然可能带来价值，但难以用主流模式优化、鉴定，这是另类风险。

　　6. 收购：买药如买房

　　收购是填补产品线最便捷的办法，但只能作为急救手段，普遍使用会造成通货膨胀，抢购Medivation是个突出例子。Medivation凭借前列腺癌药物Xtandi和PARPi吸引了世界上一半大药厂的竞拍，最后被辉瑞以140亿美元收购。可能创纪录的辉瑞收购艾尔健计划被财政部搅局，但艾尔健学到了辉瑞大手笔收购的本领，先后高价收购包括NASH资产在内的多个早期产品。而吉利德一边研发乏力，另一边舍不得消费令投资者颇为恼火。赛尔基因长期、持续、多元化的收购模式更能创造价值。

　　7、主要前沿：一寸山河一寸血

　　抗癌药依旧是最大热点，Keytruda令部分肺癌患者免受化疗之苦，开辟了主要肿瘤治疗的无化疗时代。随着Tecentriq的上市，PD-1领域形成O、K、T三足鼎立之势。CDK4/6、PARP、T790m领域的竞争也十分激烈，Ibrance、Lynparza、Tagrisso 面临多个跟进产品的挑战。Opdivo/Yervoy组合在PD-L1高表达晚期肺癌患者产生90%应答，CAR-T也在几个末期血液肿瘤产生80%以上应答，说明晚期肿瘤武功也不是深不可测。平淡的ASCO让世界知道了Claudin18.2，很快被安斯泰来收购。糖尿病药物Jardiance的心血管疗效进入产品标签，成为首个降低心血管事件降糖药。利拉鲁肽也显示心血管收益，这两个产品有望改变糖尿病治疗理念。NASH领域交易频繁，但没有实质性进展。

　　AD药物研发继续爬坡。Solanezumab彻底失败，令粉状蛋白假说受到质疑。其它机理AD药物如Idalopirdine、LMTX也先后错过试验终点。Milano ApoA-1药物MDCO-216开发终止，HDL假说陷入更深危机。抗血小板新贵倍林达未能击败波立维，依折麦布/Vytorin标签扩展被拒。20年来首个心衰药物Entresto被迫开始40个新临床试验证明其价值，西方首个基因疗法Glybera4年仅出售一支。这些领域厂家投入巨大，探索未知举步维艰。

　　8、审批：可能放宽但已非瓶颈

　　FDA置专家组意见于不顾，在证据严重不足的情况下加速批准了DMD药物Exodys51，以后类似药物上市可能会比原来简化。21世纪治愈法案高票通过参众两院，也包含若干简化新药审批条款。但是多家保险公司拒绝支付Exodys51，丙肝药物在PMB压力下被迫降价，PSCK9抗体、Entreso等颠覆性药物市场吸收缓慢，显示支付部门而不是监管部门逐渐成为产品市场成败的关键。

　　9、药价：极限环境，好自为之

　　Mylan重演去年Turing故事，儿童救命药Epipen乱涨价刺痛大众底线被国会传唤，靠涨价谋生的Valeant今年股票跌的所剩无几。多数人无法把这些极端行为和主要靠创新为生的整个制药行业区分开，政客纷纷表示要限制药价，包括新科总统特朗普。制药界意识到自律比劳改危害更小，艾尔健率先承诺新药每年涨价不会超过10%。欧洲对药价更为苛刻，Opdivo都被NICE拒绝支付。今年美国市场首次迎来抗体生物类似药，但对药价影响十分有限。

　　结语

　　2016年制药工业流年不利。到目前为止FDA仅批准20个新分子药物，远低于去年的45个，也终止了过去5年的连续上升趋势。纳斯达克生物技术指数今年损失近20%，生物技术IPO也较去年有较大退步。在支付压力下制药界必须寻找高附加值新药，这意味着以更快速度、更强投入、更大胆量向未知领域开拓。有井水饮处已无机会，非常之观，仅存险远。