【新闻事件】：今天泰福宣布出资1.6亿现金加9千万美元里程金收购Concert制药的氘代Kalydeco（学名CTP-656），Concert股票上扬62%，市值达到3.5亿美元。同一天，TG Therapeutics的新一代CD20抗体TG-1101 (ublituximab)在一个叫做GENUINE的三期临床试验中与BTK抑制剂Imbruvica联用在高危CLL病人（11p缺失、11q缺失、p53变异）产生80%客观应答率，TG股票几乎翻倍，市值达到5.3亿美元。

       【药源解析】：Kalydeco是第一个获得FDA突破性地位的药物，彻底改变了部分囊肿型肺纤维化（CF）患者的命运，以至于一个患者的母亲把Kalydeco的化学结构刺在自己脚上。这个药物无疑是个颠覆性创新，但是CTP-656只是把Kalydeco的一个氢原子换成氘原子。氘是氢的同位素，理化性质几乎完全一致，所以任何药物的氘代类似物都几乎板上钉钉会有同样疗效。但是氘有一个特殊性质，即碳氘键如果是一个代谢反应的控速步骤，这个反应将比其氢类似物慢~5倍左右。CTP-656正是根据这个原理设计。Kalydeco需要一天服用两次，但CTP-656只要一日一次，所以使用更方便。

       TG-1101则是重磅药物Rituxan的类似物，号称识别CD20上的一个特殊抗原表位。由于优化了糖基部分所以TG-1101活性更好、细胞毒更强。Rituxan是最早上市的抗体药物之一，是基因泰克成为基因泰克的主要原因之一，和Kalydeco一样绝对算得上颠覆性产品。但TG-1101只是对rituxan做了微小改进。在二期临床和Rituxan疗效几乎一模一样，在这个人群与Imbruvica联用都产生~90% ORR，其中~10%为CR。TG-1101可能在分子水平活性更好，但并没有显著改善患者应答率、尤其是CR。

       所以如果本山大叔看见TG-1101和CTP-656会说“小样，穿上马甲就不认识你了？”。这种微量创新如果只获取微量回报本无可厚非，但是过去这样药物价格不会降很多，只是延续老药专利过期后产品寿命的一个策略。90年代有一个叫做Sepracor的公司靠把手性老药拆分成对映异构体上市了若干新药，后被住友以26亿美元收购。这个策略最成功的是AZ的耐信（奥咪拉唑的活性对映体），最后成为超重磅药物。Sepracor和耐信的成功可能在一定程度上激励了Concert和其它氘代公司。

       自由市场商家有开发商品的决定权，商家愿卖、患者愿买谁也无权干涉。但是药品有几个特殊性质决定这种微量创新不应得到鼓励。一是药品消费不是个人消费。无论商业还是政府医保都是全社会的钱。这笔钱应该理性使用，如果过度支付附加值有限的TG-1101和CTP-656，真正的创新药物就会受到挤压，丙肝药物销售下滑是个眼前的实例。二是如果过度鼓励这种创新，真正的unmet needs会失去支持。颠覆性创新更困难，要是氘代马甲一样挣钱谁也不会去冒更大风险。没人质疑CF儿童的生命确实值30万/年，但是只是为了每天少吃一次药就从医保里索取20万，不是医保破产就是下一个Kalydeco的发现被延迟，病人会成为最终的失败者。