非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，这些药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上应用广泛。近年来，非甾体抗炎药与癌症预防的相关研究较多，如已有研究发现长期服用阿司匹林可降低胃癌、结直肠癌的发病风险。

       近日发表在《Journal of Experimental Medicine》杂志上的一项研究更是喜上加喜，研究发现：非甾体抗炎药可大大提高头颈鳞癌（HNSCC）患者的生存率。

       关于头颈鳞癌

       目前全世界每年大概有600000余名HNSCC患者被确诊，是全世界最常见的恶性肿瘤之一。对于复发性/转移性头颈部鳞癌常用的治疗措施包括铂类化疗、放疗和西妥昔单抗治疗。但是，顺铂和西妥昔单抗在带来一定疗效的同时，也带来了大量的副作用。虽然也有一些替代性的治疗药物，比如甲氨蝶呤和紫杉烷，但是它们的疗效却不尽如人意（3%-13%）。因此对HNSCC新的治疗方案的研究迫在眉睫。

       试验详情

       研究共分析了266例经手术的HNSCC患者的数据。研究中把每周超过2天服用非甾体抗炎药定义为"定期服用"。在定期服用非甾体抗炎药的患者中，93%的人服用阿司匹林作为其非甾体抗炎药治疗的一部分，73%的人只服用阿司匹林。大多数常规服用阿司匹林的头颈癌患者自确诊后就开始服用该药。

       在99例规律使用NSAID的患者中，最常用的是阿司匹林(74%)、布洛芬(24.2%)、萘普生(7.1%)和塞来昔布(3.0%)。不常使用的NSAID为罗非考昔、双氯芬酸、美洛昔康、吲哚美辛和奥沙普秦。

       结果发现，在PIK3CA突变或扩增的头颈部鳞状细胞癌患者中，与那些非定期服用非甾体抗炎药的患者相比，定期服用非甾体抗炎药≥6个月的患者，生存率大大提高：预测5年疾病特异性生存期：72% vs 25%；预测5年总生存期：78% vs 45%。

       值得注意的是，在生存率显著提高的情况下，所有患者的PIK3CA基因都发生了突变。而没有发生PIK3CA基因突变的患者，其生存率并不受非甾体抗炎药使用的影响。

       关于PIK3CA突变

       在头颈部鳞状细胞癌中，PIK3CA是最常发生突变的致癌基因，有34%的头颈部鳞状细胞癌患者携带了能激活PIK3CA基因的突变。在人乳头瘤病毒(HPV)相关头颈癌中，超过一半的肿瘤发生了PIK3CA突变。

       抗癌机制

       通过对细胞系和小鼠研究进行分析，研究人员推测，非甾体抗炎药可能是通过减少一种名叫前列腺素E2的炎症分子的产生来阻止肿瘤生长。

       研究人员指出，他们的研究结果需要在一项前瞻性试验中加以证实。此外，他们还指出了该研究的局限性，包括研究群体的规模较小以及患者使用非甾体抗炎药的种类、时间和剂量。

       研究者表示，看起来，廉价且低风险的NSAID对头颈癌患者有潜在益处，使用相应突变来筛选患者或更好。不过，仍有一些问题有待明确，例如：NSAID是通过降低前列腺素E2来起作用，还是PIK3CA突变对NSAID阻断的周围免疫系统有外在影响?NSAID联合PI3K抑制剂Buparlisib等药物时是否有协同作用?研究中四种NSAID的保护作用均相似，设计对比研究是否能获得预期结论?

       目前研究人员已经设计了一项前瞻性、随机临床试验来克服当前这项研究的局限性和评估非甾体抗炎药使用的临床意义。

       参考来源：

       View ORCID ProfileMatthew L. Hedberg, Noah D. Peyser, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs predicts improved patient survival for PIK3CA-altered head and neck cancer, Journal of Experimental Medicine (2019).

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