2019年第1季度，FDA曾长时间处于停摆关门状态，但是批准的新药数量相比2018年第1季度并没有减少，同为6个。而且略显巧合的是，都是4个新分子实体和2个新生物制品。

       从适应症来看，2019年第1季度没有肿瘤新药获得FDA批准，但是获得性血栓性血小板减少性紫癜、片形血吸虫病、产后抑郁这3种疾病迎来首个获批上市的药物，给临床急需的患者带来了治疗新选择。下面逐一进行介绍。

       NO.1 Jeuveau（prabotulinumtoxinA）

       公司：Evolus

       规格/剂型：100U，注射剂

       给药方式： 肌内注射

       审批路径： 标准审评

       Jeuveau（prabotulinumtoxinA）是医学美容公司Evolus开发的一种乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻断剂。FDA批准Jeuveau用于治疗成人眉间纹（又称皱眉纹）。

       眉间纹是一种常见的面部表情纹，出现在双眉之间，呈现为“川”字形，并且会随着年龄的增长而进一步加深，给人带来一种忧愁、衰老的感觉。在整形医学界，眉间纹的主要治疗方法包括除皱术、激光治疗、注射填充法。其中注射填充法就是采用注射肉毒杆菌或玻尿酸等药物，暂时性地去除皱纹，并使表皮变得光滑紧致，恢复自然的感觉。

       艾尔建产品Botox目前是神经毒素市场的领导者，也是美国唯一批准的900kDa肉毒杆菌A型肉毒毒素。2018年Botox为艾尔建带来了35.77亿美元的收入，与去年相比增长了11.6%。

       这是Jeuveau第二次面对FDA审查后获批。Jeuveau前称为DWP-450。去年5月，该产品被FDA拒绝，理由是与化学、制造和控制（CMC）过程相关的项目存在缺陷。Evolus在去年8月重新提交了Jeuveau的生物制品许可申请（BLA）。Jeuveau全球性临床开发项目 TRANSPARENCY一共在全球招募了 2100 多例眉间纹受试者，这个项目包括两项美国关键性III期研究、一项欧洲联合加拿大的大型III期研究，以及两项长期安全性研究。

       其获批批主要是基于来自两项美国III期随机化，多中心，双盲，安慰剂-对照临床试验EV-001 和 EV-002 研究。该试验纳入654例中度至重度眉间纹受试者（多数为女性），以 3：1 的比例随机分组，分别在眉间 5 个点注射 Jeuveau 或安慰剂，治疗30天后，依照全球美学改善量表（Global Aesthetic Improvement Scale）进行评分，研究者发现，Jeuveau 组分别有 67.5%（EV-001）和 70.4%（EV-002）的受试者，其眉间至少 2 个点的皱纹获得明显改善，而对照的安慰剂组仅分别为 1.2%（EV-001）和1.3%（EV-002）。

       NO.2 Cablivi（caplacizumab-yhdp）

       规格/剂型：11mg/瓶，注射剂

       给药方式： 静脉或者皮下注射

       审批路径： 优先审评；孤儿药

       2月6日，FDA批准赛诺菲旗下Ablynx公司开发的Cablivi（caplacizumab-yhdp）上市，用于治疗一种罕见凝血障碍——获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）的成人患者，这也是美国批准的首款专门治疗aTTP的疗法。

       Caplacizumab是一种二价抗血管性血友病因子（vWF）的纳米抗体，后者是一种只含有一个蛋白域的抗体片段，源于骆驼类动物体内只含有重链的抗体。其由两个相同的人源化构建块组成，通过三丙氨酸接头连接。 Caplacizumab-yhdp通过重组DNA技术在大肠杆菌中产生，并且具有约28kDa的分子量。这种单蛋白域抗体片段不但具有与抗原结合的能力，而且具有分子量低，稳定性高等优势。

       注射用Cablivi（caplacizumab-yhdp）是一种无菌，白色，不含防腐剂的冻干粉末。 每个单剂量小瓶递送11mg caplacizumab-yhdp，无水柠檬酸（0.18mg），聚山梨醇酯-80（0.10mg），蔗糖（62mg）和柠檬酸三钠二水合物（4.91mg）。用1mL无菌注射用水（USP）重建后，最终浓度为11mg / mL，pH约为6.5。

       Cablivi采用分阶段方式给药。

       治疗的第一天：在血浆交换前至少15分钟静脉注射11mg，然后在第1天血浆置换完成后皮下注射11mg。

       在每日血浆交换期间的后续治疗：在血浆交换后每天一次皮下注射11mg。

       血浆置换期后的治疗：在最后一次血浆置换后，每天一次皮下注射11mg，持续30天。

       如果在初始治疗过程后，仍存在持续性潜在疾病（例如抑制ADAMTS13活性水平）的迹象，则治疗可延长最多28天。

       如果患者在CABLIVI上经历超过2次aTTP复发，则停止CABLIVI。

       aTTP是一种危及生命的免疫性凝血障碍。患者的主要特征为在全身小血管中出现大规模凝血，导致严重血小板减少症，微血管病性溶血性贫血，组织缺血和广泛器官损伤，尤其是大脑和心脏。目前标准疗法为每日进行血浆置换（PEX）和使用免疫抑制疗法。然而即便接受标准疗法的治疗，aTTP发作仍然与高达20%的死亡率相关，大多数死亡出现在患者确诊后30天内。

       本次批准是基于Cablivi在名为HERCULES的随机双盲，含安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中的表现。试验结果表明，将Cablivi加入到标准治疗方案中导致患者血小板水平正常化的时间显著缩短。同时，Cablivi显著降低与aTTP相关的死亡率，aTTP复发率，和在试验期间出现至少一次主要血栓栓塞事件的几率。重要的是，Cablivi可以让PEX的使用出现具有临床意义的减少并且缩短患者在重症监护室（ICU）接受治疗的时间。

       NO.3 Egaten（triclabendazole）

       规格/剂型： 250mg

       给药方式： 口服；10mg/kg，每日2次

       审批路径： 优先审评；孤儿药

       2月13日，诺华宣布FDA批准Egaten（triclabendazole，三氯苯达唑） 上市，用于治疗6岁以上片形血吸虫病患者。该产品是FDA批准的首个针对这种疾病的治疗药物，也是WHO当前推荐的唯一一个片形血吸虫病治疗药物，并被列入WHO的基本药物清单。

       片形吸虫病又称为肝吸虫感染，是一种被忽视的热带疾病。全世界有大约240万患者，另有1.8亿人口有风险患病。它是由两种寄生扁形虫造成，当人们食用受到幼虫污染的食物时，这些寄生虫就可能进入体内。如果不加以治疗，片形吸虫病可导致严重疼痛和不适，导致生活质量和生产能力下降。

       WHO在片形吸虫病爆发时会提供这款药物，并且在片形吸虫病流行国家定期使用这种药物。FDA对Egaten的批准将会促进这款药物被进口到这些疾病流行国家，从而确保足够的药物库存。片形吸虫病被FDA定为被忽视的热带病，这一批准为诺华带来一张优先审评券（priority review voucher）。

       NO.4 Zulress（brexanolone）

       规格/剂型： 5mg/ml；注射剂

       给药方式： 静脉注射

       审批路径： 优先审评

       3月19日，FDA批准了Sage Therapeutics公司用于治疗产后抑郁症的新药Zulress（brexanolone）。该款药物可在注射的60h后显著改善患者的抑郁量表评分，是FDA批准的首个针对产后抑郁的新药。

       去年11月2日，FDA精神药理学药物咨询委员会和药物安全与风险管理咨询委员会以17:1的投票结果支持brexanolone获批上市，但要求Sage向FDA提交了一份建议的风险评估和减轻策略（REMS），其中包含确保安全使用的元素（ETASU）。FDA也在11月23日宣布将Zulress的审批期限延长3个月，即从2018年12月19日延长至2019年3月19日。

       Brexanolone由Sage开发，是突触和突触外γ-氨基丁酸 A 型受体（GABAA 受体）的变构调节剂。GABAA受体和NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体分别起到抑制和刺激大脑神经元产生神经冲动的作用。这两种受体活性之间的失衡是包括抑郁症在内的多种精神疾病的原因。

       在最新发表在《柳叶刀》上的Ⅲ期临床研究结果显示：所有剂量brexanolone治疗组均取得了预期的疗效，在治疗第60小时，与安慰剂组相比，brexanolone治疗组抑郁量表评分显著降低。

       PPD是一种明显且容易识别的严重抑郁症，通常在妊娠晚期或分娩后4周内开始发生，是孕产妇产后自杀的首要原因，也是分娩最常见的医学并发症。主要临床表现包括明显的功能障碍、抑郁情绪、丧失对新生儿的兴趣，同时还伴随相关的抑郁症症状，如食欲不振、睡眠障碍、注意力不集中、无精打采、自尊心不足、自杀倾向。

       全球有3亿产后抑郁症患者，美国每年大约40万例，我国报道的PPD患病率1.1％～52.1％，平均为14.7％，更是有50%～80%会出现产后抑郁的情绪。

       NO.5 Sunosi（solriamfetol）

       规格/剂型： 75mg,150mg，片剂

       给药方式： 口服，每日1次，每次 75mg~150mg

       审批路径： 标准审评

       solriamfetol是一种选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI）。Jazz制药公司从Aerial BioPharma公司获得了solriamfetol除亚洲部分地区之外的全球开发和商业化权利。SK生物制药公司是该化合物的发现者，该公司拥有solriamfetol在韩国、中国、日本在内的12个亚洲国家市场的权利。在美国，solriamfetol还被FDA授予治疗发作性睡病的孤儿药资格。

       Jazz制药公司已完成了solriamfetol治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和发作性睡病相关日间嗜睡的III期TONES项目。该项目包括4个研究：solriamfetol在发作性睡病成人患者中治疗日间嗜睡（TONES-2研究）、在OSA成人患者中治疗日间嗜睡（TONE-3研究，TONE-4研究）、以及用于发作性睡病或OSA成人患者治疗日间嗜睡的长期安全性和维持疗效研究（TONES-5研究）。今年6月，Jazz制药公司在联合专业睡眠学会年会上公布了TONE-5的长期安全性和维持疗效数据，并在2017年的APSS年会上公布了TONES-2、TONES-3、TONES-4研究的数据。

       NO.6 Mayzent（siponimod）

       规格/剂型：0.25mg，2mg，片剂

       给药方式： 口服

       审批路径： 优先审评

       3月26日，FDA批准诺华公司的新型口服新药Mayzent（siponimod）片剂上市，用于治疗成人多发性硬化症。

       多发性硬化症（MS）是中枢神经系统的慢性炎症性自身免疫疾病，其破坏大脑与身体其他部分之间的通信，是成人中神经残疾的最常见原因之一，多发病于青、中年，女性较男性多见。成人MS主要有3种类型：复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、继发性进展型多发性硬化症（SPMS）、原发进展型多发性硬化症（PPMS）。RRMS是最常见类型的MS，约占所有MS病例的85%。

       SPMS是MS的一种严重病程类型，治疗效果差，预后不佳，疾病修饰疗法一般无效。SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成，无明显缓解。据估计，大约有25%的RRMS患者在最初确诊的10年内会发展为SPMS，症状逐渐恶化，伴随神经功能渐进性退化和残疾累积，治疗方法十分有限。

       Siponimod是鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)的选择性调节剂，是Gilenya（芬戈莫德）的升级产品。Gilenya最早在2010/9/21获批，用于成人复发型MS患者，是首个用于降低MS患者复发频率的口服疗法。2018/5/11，Gilenya还被扩大用于10岁以上儿童和青少年MS患者，成为首个治疗儿童MS的药物。Gilenya的2018年全球销售额创下了33.41亿美元的历史新高，不过在2018年底遭遇了FDA的安全警告。

       Mayzent的获批基于在1651名患者中进行的临床试验结果。受试患者通过服用Mayzent与安慰剂进行比较，入组患者要求在前两年患有残疾进展的SPMS，并且在入组前三个月没有复发。研究的主要终点是三个月确诊残疾进展的时间。诺华对siponimod寄予厚望，认为其是可以挑战现有标准疗法的药物，在向FDA提交上市申请时还搭上了价格不菲的优先审评券。

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