2019年欧洲肝 脏研究协会年会/国际肝病大会(ILC2019/EASL)于近日(4月10-14日)在奥地利维也纳举行,这是全球肝病学领域规模最大、最具影响力的国际会议。在会议的前两天,Intercept和吉利德分别公布了NASH项目的最新进展,包括药物疗效、NASH无创检测、疾病负担等。

       非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式,定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝  脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。在过去的20年里,NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率已翻倍,现已成为西方国家中最为常见的肝 脏疾病。根据《自然》杂志,NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因,预计在2020年将成为首要原因。

       目前,NASH市场已达到400亿美元。尽管存在迫切的医疗需求,但迄今为止尚未有任何药物获批治疗NASH。2019年是NASH新药研发最为关键的一年,Intercept和吉利德科学分别已公布首个关键III期研究结果,前者药物Ocaliva获得成功,而后者selonsertib不幸失败。该领域,艾尔建和Genfit预计在今年晚些时候也会公布关键III期数据。

       Intercept公布奥贝胆酸改善肝纤维化更多积极数据

       Intercept公布了Ocaliva(obeticholic acid,奥贝胆酸,OCA)关键性III期REGENERATE研究的额外支持性数据。该研究是NASH新药研发领域取得阳性数据的首个成功III期研究,也是在NASH所致纤维化患者中开展的最大规模III期研究,目前研究仍在进行中,入组患者超过2000例。该研究在因NASH所致2/3阶段肝纤维化患者中开展,评估了2种剂量OCA(10mg和25mg,每日一次)相对于安慰剂的疗效和安全性。

       此前的主要疗效分析显示,与安慰剂相比,OCA显著改善了纤维化,达到了纤维化改善且NASH无恶化的主要终点。(详见:全球首个NASH药物将于下半年申请上市!)此次会议上公布的额外支持性疗效分析数据表明,OCA在一系列的组织学和生化参数中均表现出强劲的疗效。

       REGENERATE研究指导委员会主席、弗吉尼亚联邦大学医学系主任Zobair M. Younossi教授表示,“阻止或逆转纤维化是NASH患者的主要治疗目标,因此REGENERATE研究的18个月中期分析结果具有高度的意义和临床重要性。最新数据表明,OCA还改善了其他重要的肝 脏健康指标,包括NASH的主要潜在驱动因素,以及临床医生在现实世界中管理患者时经常监测的生化测试指标。”

       

       1)主要疗效分析数据

       主要疗效分析(意向性治疗,ITT)评估了931例因NASH所致2/3阶段肝纤维化患者治疗18个月时的疗效。活检证实的NASH纤维化患者以1:1:1的比例随机接受安慰剂、OCA 10mg和25mg,每日一次。18个月后进行重复活检,以评估组织学终点。总的来说,主要疗效分析人群中的研究药物中断在各个治疗组之间平衡。

       结果显示,与安慰剂组相比,25mg OCA治疗组达到了纤维化改善(≥1个阶段)且NASH没有恶化的主要终点(p=0.0002)。此外,与安慰剂组相比,两种剂量OCA治疗组有更多比例的患者达到NASH消退且肝纤维化没有恶化的主要终点,但数据没有达到统计学意义。根据与美国FDA达成的一致意见,该研究若要达到主要目标,必须达到两个主要终点之一。

       2)其他支持性疗效数据

       使用方案群体(per protocol population)进行了额外的支持性疗效分析。方案群体(n=668)定义为ITT群体的一个子集,包括所有完成了≥15个月治疗、进行了18个月/治疗结束活检、在活检前服用试验药物至少30天且没有任何重大方案偏差的患者。方案群体的所有p值都是名义值。值得注意的:

       a、达到纤维化改善≥2个阶段的患者比例,OCA25mg组是安慰剂组的3倍(13.3% vs 4.5%,p=0.0008)。

       b、纤维化变化≥1个阶段的分析中,OCA25mg组患者改善与恶化的比例约为3倍(38.0% vs 13.1%),而安慰剂组恶化和改善的比例相似(23.2% vs 20.9%)。

       c、OCA25mg组有更多的患者在NASH的关键内在特征方面表现出改善,包括:肝细胞气球样变性(改善≥1分的患者比例:25mg组为43.6%,安慰剂组28.6%,p=0.0008)和小叶炎症(改善≥1分的患者比例:25mg组为52.3%,安慰剂组为42.0%,p=0.03)。

       d、OCA治疗组中主要的肝 脏生化参数[包括丙氨酸转移(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]表现出快速、持续的降低:25mg组中,有65.6%的基线ALT升高患者实现了ALT的正常化(安慰剂组为37.3%),有54.7%的基线AST升高患者实现了AST的正常化(安慰剂组为29.3%)。

       3)安全性和耐受性

       安全分析群体包括1968例随机化患者,这些患者接受了至少一剂研究药物(OCA或安慰剂),最长暴露时间达37个月。不良事件严重程度一般为轻度到中度,各治疗组严重不良事件(SAE)发生率相似(安慰剂组11%,10mg组11%,25mg组14%),任何治疗组中没有发生>1%的SAE。研究中有3例死亡(2例在安慰剂组:骨癌和心脏骤停,1例在OCA 25mg组:胶质母细胞瘤),没有一例与治疗药物相关。

       最常见不良事件是与剂量相关的瘙痒(安慰剂组为19%,10mg组为28%,25mg组为51%)。所有3个治疗组瘙痒发生率在前3个月最高,之后有所下降。在25mg组出现瘙痒的患者绝大多数是轻度到中度。25mg组(安慰剂组<1%,OCA 10mg组<1%,OCA 25mg组<9%)的瘙痒相关治疗中断发生率较高。

EASL 2019 | Intercept和吉利德领航 公布NASH新药研发进展

       与先前NASH研究的观察结果一致,OCA治疗与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加相关,4周时峰值增加22.6 mg/dl,随后在第18个月逆转并接近基线(比基线增加4.0 mg/dl)。OCA治疗组甘油三酯迅速持续下降,直至第18个月。三个治疗组的严重心血管事件和发生率均较低且各组几乎没有变化(安慰剂组2%,10mg组1%,25mg组2%)。

       就肝胆疾病事件而言,与安慰剂组(<1%)和10mg组(1%)相比,25mg组有更高比例的患者(3%)出现胆结石或胆囊炎。虽然肝 脏SAE很少见(3个治疗组中每个治疗组发生率均<1%),但更多的出现在25mg组,不过没有患者归于OCA引起。

       吉利德科学公布组合疗法概念性实验结果

       吉利德正在开发多种新型化合物,治疗NASH引起的晚期纤维化,评估单药疗法或组合疗法针对与NASH相关的核心途径:肝细胞脂肪毒性、炎症、纤维化。目前正在开发的实验性化合物包括selonsertib、cilofexor、firsocostat。III期研究STELLAR-3正在评估selonsertib治疗存在桥接纤维化(F3)的NASH患者,cilofexor和firsocostat正在多个II期研究中评估治疗NASH,包括ATLAS研究评估以上三药组合治疗NASH导致的晚期纤维化(F3和F4)患者。

       此次吉利德公布了NASH项目的最新数据,这些数据支持了开发针对NASH不同方面的联合疗法、无创检测在识别疾病患者方面的效用、促进了对NASH复杂性和治疗负担的全面了解。

       1)NASH组合疗法概念验证研究

       概念验证研究表明,选择性非甾体法尼酯X受体(FXR)激动剂cilofexor(GS-9674)与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂firsocostat(GS-0976)联合治疗可改善肝 脏脂肪变性、肝 脏僵硬度、肝 脏生化、血清纤维化标志物。在这项研究中,20例NASH患者每天口服一次cilofexor 30mg和firsocostat 20mg,持续12周。

       结果显示,在治疗第12周,采用磁共振成像-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测定,有74%的患者肝 脏脂肪含量相对基线显著下降≥30%。此外,在治疗第12周,肝 脏生化指标也观察到显著改善,包括血清谷丙转氨酶ALT(中位相对降低:-37%,p<0.001)、血清γ谷氨酰转移酶GGT(-32%,p<0.001),以及胆汁酸合成标志物。研究中,组合疗法的治疗耐受性良好,没有患者出现瘙痒。2例患者观察到无症状的3级高甘油三脂血症,没有患者因不良事件退出研究。

       2)无创检测试验结果

       肝 脏活检是目前识别NASH患者的参考标准,但它是一种侵入性的、昂贵的手术,可能会导致严重的并发症。吉利德对II期ATLAS研究中的筛选数据进行了分析,该研究评估了cilofexor、firsocostat和selonsertib联合治疗NASH所致的晚期纤维化。其中,selonsertib(GS-4997)是一种凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。

       这项分析表明,使用目前可用的无创检测(NIT)可以准确地识别NASH导致的晚期肝纤维化患者,并可能减少肝活检的需要。当增强型肝纤维化(ELF)检测和FibroScan检测联合使用时,能够准确地识别80%以上患者的晚期纤维化。

       3)疾病负担和患者报告结果

       由于NASH可能存在非特异性症状,因此需要开展研究,通过患者报告结果(PRO)来衡量疾病对患者生活质量的影响。STELLAR III期研究的基线数据显示,在NASH导致的晚期纤维化患者中存在着显著的疾病负担。在入组STELLAR研究的1667例患者中,在治疗前,使用包括慢性肝病问卷(CLDQ-NASH)在内的评价工具,特别是与身体健康相关的评分进行评估的PROS明显低于正常人群的标准。

       在对入组STELLAR项目的患者开展的另一项分析中,糖尿病与包括身体功能、身体疼痛、全身健康和活力在内的PROS损伤有关。另外一项评估1338例NASH导致的晚期纤维化患者健康相关生活质量的研究表明,这些患者比慢性丙型肝炎患者的身体健康相关评分受损更多。

       文章参考来源:

       1、Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH

       2、Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress 2019

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