2019年欧洲肝 脏研究协会年会/国际肝病大会（ILC2019/EASL）于近日（4月10-14日）在奥地利维也纳举行，这是全球肝病学领域规模最大、最具影响力的国际会议。在会议的前两天，Intercept和吉利德分别公布了NASH项目的最新进展，包括药物疗效、NASH无创检测、疾病负担等。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝  脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。在过去的20年里，NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝 脏疾病。根据《自然》杂志，NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计在2020年将成为首要原因。

       目前，NASH市场已达到400亿美元。尽管存在迫切的医疗需求，但迄今为止尚未有任何药物获批治疗NASH。2019年是NASH新药研发最为关键的一年，Intercept和吉利德科学分别已公布首个关键III期研究结果，前者药物Ocaliva获得成功，而后者selonsertib不幸失败。该领域，艾尔建和Genfit预计在今年晚些时候也会公布关键III期数据。

       Intercept公布奥贝胆酸改善肝纤维化更多积极数据

       Intercept公布了Ocaliva（obeticholic acid，奥贝胆酸，OCA）关键性III期REGENERATE研究的额外支持性数据。该研究是NASH新药研发领域取得阳性数据的首个成功III期研究，也是在NASH所致纤维化患者中开展的最大规模III期研究，目前研究仍在进行中，入组患者超过2000例。该研究在因NASH所致2/3阶段肝纤维化患者中开展，评估了2种剂量OCA（10mg和25mg，每日一次）相对于安慰剂的疗效和安全性。

       此前的主要疗效分析显示，与安慰剂相比，OCA显著改善了纤维化，达到了纤维化改善且NASH无恶化的主要终点。（详见：全球首个NASH药物将于下半年申请上市！）此次会议上公布的额外支持性疗效分析数据表明，OCA在一系列的组织学和生化参数中均表现出强劲的疗效。

       REGENERATE研究指导委员会主席、弗吉尼亚联邦大学医学系主任Zobair M. Younossi教授表示，“阻止或逆转纤维化是NASH患者的主要治疗目标，因此REGENERATE研究的18个月中期分析结果具有高度的意义和临床重要性。最新数据表明，OCA还改善了其他重要的肝 脏健康指标，包括NASH的主要潜在驱动因素，以及临床医生在现实世界中管理患者时经常监测的生化测试指标。”

       1）主要疗效分析数据

       主要疗效分析（意向性治疗，ITT）评估了931例因NASH所致2/3阶段肝纤维化患者治疗18个月时的疗效。活检证实的NASH纤维化患者以1:1:1的比例随机接受安慰剂、OCA 10mg和25mg，每日一次。18个月后进行重复活检，以评估组织学终点。总的来说，主要疗效分析人群中的研究药物中断在各个治疗组之间平衡。

       结果显示，与安慰剂组相比，25mg OCA治疗组达到了纤维化改善（≥1个阶段）且NASH没有恶化的主要终点（p=0.0002）。此外，与安慰剂组相比，两种剂量OCA治疗组有更多比例的患者达到NASH消退且肝纤维化没有恶化的主要终点，但数据没有达到统计学意义。根据与美国FDA达成的一致意见，该研究若要达到主要目标，必须达到两个主要终点之一。

       2）其他支持性疗效数据

       使用方案群体（per protocol population）进行了额外的支持性疗效分析。方案群体（n=668）定义为ITT群体的一个子集，包括所有完成了≥15个月治疗、进行了18个月/治疗结束活检、在活检前服用试验药物至少30天且没有任何重大方案偏差的患者。方案群体的所有p值都是名义值。值得注意的：

       a、达到纤维化改善≥2个阶段的患者比例，OCA25mg组是安慰剂组的3倍（13.3% vs 4.5%，p=0.0008）。

       b、纤维化变化≥1个阶段的分析中，OCA25mg组患者改善与恶化的比例约为3倍（38.0% vs 13.1%），而安慰剂组恶化和改善的比例相似（23.2% vs 20.9%）。

       c、OCA25mg组有更多的患者在NASH的关键内在特征方面表现出改善，包括：肝细胞气球样变性（改善≥1分的患者比例：25mg组为43.6%，安慰剂组28.6%，p=0.0008）和小叶炎症（改善≥1分的患者比例：25mg组为52.3%，安慰剂组为42.0%，p=0.03）。

       d、OCA治疗组中主要的肝 脏生化参数[包括丙氨酸转移（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）]表现出快速、持续的降低：25mg组中，有65.6%的基线ALT升高患者实现了ALT的正常化（安慰剂组为37.3%），有54.7%的基线AST升高患者实现了AST的正常化（安慰剂组为29.3%）。

       3）安全性和耐受性

       安全分析群体包括1968例随机化患者，这些患者接受了至少一剂研究药物（OCA或安慰剂），最长暴露时间达37个月。不良事件严重程度一般为轻度到中度，各治疗组严重不良事件（SAE）发生率相似（安慰剂组11%，10mg组11%，25mg组14%），任何治疗组中没有发生＞1%的SAE。研究中有3例死亡（2例在安慰剂组：骨癌和心脏骤停，1例在OCA 25mg组：胶质母细胞瘤），没有一例与治疗药物相关。

       最常见不良事件是与剂量相关的瘙痒（安慰剂组为19%，10mg组为28%，25mg组为51%）。所有3个治疗组瘙痒发生率在前3个月最高，之后有所下降。在25mg组出现瘙痒的患者绝大多数是轻度到中度。25mg组（安慰剂组<1%，OCA 10mg组<1%，OCA 25mg组<9%）的瘙痒相关治疗中断发生率较高。

       与先前NASH研究的观察结果一致，OCA治疗与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增加相关，4周时峰值增加22.6 mg/dl，随后在第18个月逆转并接近基线（比基线增加4.0 mg/dl）。OCA治疗组甘油三酯迅速持续下降，直至第18个月。三个治疗组的严重心血管事件和发生率均较低且各组几乎没有变化（安慰剂组2%，10mg组1%，25mg组2%）。

       就肝胆疾病事件而言，与安慰剂组（＜1%）和10mg组（1%）相比，25mg组有更高比例的患者（3%）出现胆结石或胆囊炎。虽然肝 脏SAE很少见（3个治疗组中每个治疗组发生率均＜1%），但更多的出现在25mg组，不过没有患者归于OCA引起。

       吉利德科学公布组合疗法概念性实验结果

       吉利德正在开发多种新型化合物，治疗NASH引起的晚期纤维化，评估单药疗法或组合疗法针对与NASH相关的核心途径：肝细胞脂肪毒性、炎症、纤维化。目前正在开发的实验性化合物包括selonsertib、cilofexor、firsocostat。III期研究STELLAR-3正在评估selonsertib治疗存在桥接纤维化（F3）的NASH患者，cilofexor和firsocostat正在多个II期研究中评估治疗NASH，包括ATLAS研究评估以上三药组合治疗NASH导致的晚期纤维化（F3和F4）患者。

       此次吉利德公布了NASH项目的最新数据，这些数据支持了开发针对NASH不同方面的联合疗法、无创检测在识别疾病患者方面的效用、促进了对NASH复杂性和治疗负担的全面了解。

       1）NASH组合疗法概念验证研究

       概念验证研究表明，选择性非甾体法尼酯X受体（FXR）激动剂cilofexor（GS-9674）与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat（GS-0976）联合治疗可改善肝 脏脂肪变性、肝 脏僵硬度、肝 脏生化、血清纤维化标志物。在这项研究中，20例NASH患者每天口服一次cilofexor 30mg和firsocostat 20mg，持续12周。

       结果显示，在治疗第12周，采用磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定，有74%的患者肝 脏脂肪含量相对基线显著下降≥30%。此外，在治疗第12周，肝 脏生化指标也观察到显著改善，包括血清谷丙转氨酶ALT（中位相对降低：-37%，p＜0.001）、血清γ谷氨酰转移酶GGT（-32%，p＜0.001），以及胆汁酸合成标志物。研究中，组合疗法的治疗耐受性良好，没有患者出现瘙痒。2例患者观察到无症状的3级高甘油三脂血症，没有患者因不良事件退出研究。

       2）无创检测试验结果

       肝 脏活检是目前识别NASH患者的参考标准，但它是一种侵入性的、昂贵的手术，可能会导致严重的并发症。吉利德对II期ATLAS研究中的筛选数据进行了分析，该研究评估了cilofexor、firsocostat和selonsertib联合治疗NASH所致的晚期纤维化。其中，selonsertib（GS-4997）是一种凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。

       这项分析表明，使用目前可用的无创检测（NIT）可以准确地识别NASH导致的晚期肝纤维化患者，并可能减少肝活检的需要。当增强型肝纤维化（ELF）检测和FibroScan检测联合使用时，能够准确地识别80%以上患者的晚期纤维化。

       3）疾病负担和患者报告结果

       由于NASH可能存在非特异性症状，因此需要开展研究，通过患者报告结果（PRO）来衡量疾病对患者生活质量的影响。STELLAR III期研究的基线数据显示，在NASH导致的晚期纤维化患者中存在着显著的疾病负担。在入组STELLAR研究的1667例患者中，在治疗前，使用包括慢性肝病问卷（CLDQ-NASH）在内的评价工具，特别是与身体健康相关的评分进行评估的PROS明显低于正常人群的标准。

       在对入组STELLAR项目的患者开展的另一项分析中，糖尿病与包括身体功能、身体疼痛、全身健康和活力在内的PROS损伤有关。另外一项评估1338例NASH导致的晚期纤维化患者健康相关生活质量的研究表明，这些患者比慢性丙型肝炎患者的身体健康相关评分受损更多。

       文章参考来源：

       1、Intercept Reports Additional Positive Data from REGENERATE, the First Successful Phase 3 Study in NASH

       2、Gilead Presents New Data in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) at the International Liver Congress 2019

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