肿瘤，依靠不同适应症迥异的发病机制，庞大的患者人群，死亡率仅次于心血管疾病，成为了医药研发的新宠，市场的风口，关注的焦点。肿瘤市场年平均12.2%的增长率，远高于处方药6%的增长，成为了市场最大的推动力。

       而肿瘤的TOP25王者之位，犹如武侠江湖中的华山论剑，科研界里的诺贝尔奖，影视圈的奥斯卡，重磅频出，充满了刀光剑影，激烈角逐下只有能者居之。

       备注：罗氏的利妥昔单抗包括自身免疫和肿瘤市场两块，本文数据只选取了后者。

       TOP1、来那度胺

       来那度胺是美国新基公司开发的抗肿瘤化学药物，具有两个作用机理。最开始是作为化疗药物，杀伤肿瘤细胞，同时还可以作为免疫调节剂，刺激免疫细胞的活化。

       2005年获FDA批准上市，用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)；2006年，FDA批准了一个新适应症，即合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者；2013年，FDA批准来那度胺用于治疗经两种药物治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的补充新药申请。不过来那度胺最大的市场来源是来自于多发性骨髓瘤（MM）。

       得益于市场扩容和用药时程的增加（已晋升为MM一线用药），来那度胺2018年增长18%，销售额达到96.85亿美元。而来那度胺在肿瘤市场的大获成功也是BMS收购新基公司最为看重的。

       TOP2、Opdivo

       Opdivo由BMS和日本小野公司共同开发，是PD-1抑制剂里面的“first in class”，率先在日本上市，2014年12月，FDA批准Opdivo用于晚期黑色素瘤患的治疗者。在多个适应症扩展方面，O药更是遥遥领先于最大竞争对手K药，在黑色素瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（二线）都有领先半年的优势。

       不过，16年大规模三期临床试验方案checkmate-026的失败给了K药喘息的机会。随着K药相继在一线非鳞状和鳞状NSCLC的获批，也宣告了O药角逐一线NSCLC市场的美梦。此外SCLC竞争中，O药也败给了罗氏的T药，18年11月用于二线治疗SCLC的三期临床研究Checkmate-331也惨淡收场，没有达到预期终点。

       时来天地皆同力，运气英雄不自由。在最大适应症-肺癌的扩展中，O药似乎有些时运不济。当然O药在黑色素瘤、肝癌其他多个适应症都保持了领先的地位，不过在PD-(L)1抑制剂日益焦灼的今天，O药的霸主地位已经有所动摇，2018年默沙东的K药销售额更是首次超过了BMS的O药（不包括小野），罗氏的T药已经蠢蠢欲动，两年时间就已经迫近十亿美元大关……

       TOP3、Keytruda

       PD-1抑制剂凭借临床疗效的巨大突破：一旦奏效，患者能够长期存活，俨然成为了肿瘤治疗的明星药物，被当做未来肿瘤治疗的基石药物。而如今最为炙手可热的莫过于Keytruda，囊括了9个肿瘤的12个以上适应症，包括黑色素瘤，非小细胞肺癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，宫颈癌，胃癌，B细胞淋巴瘤等，也力压O药成为了临床使用最为广泛的PD-1抑制剂。

       以肺癌市场为例，Keytruda拿下了一线鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC，涵盖了80%左右的NSCLC患者，远远甩开了O药和罗氏的T药。同时在不考虑PD-L1表达的情况下，K药联合化疗都取得了临床突破。

       2018年，K药营收71.71亿美元，成为了最畅销的PD-1抑制剂，增幅更是高达88%，不出意外的话，三年之内，K药将会取代来那度胺成为肿瘤药物的魁首。

       TOP4、5、7：罗氏的三个核心单抗

       肿瘤市场上素有流水的巨头，铁打的罗氏，罗氏公司在肿瘤市场的统治力可见一斑。

       曲妥珠、贝伐珠、利妥昔单抗自问世以来就长期占据了药物销售TOP10的名单，也是罗氏公司赖以生存的核心产品。

       目前，这三个单抗专利已经到期，生物类似药相继在美国获批上市。不过，由于罗氏公司在市场准入、营销、报销、法律等方面施加的阻力，冲击并不算太大。2019年，虽然市场份额有所轻微的下滑，三个单抗依旧在肿瘤TOP10名单中占据一席之位。

       同时，罗氏公司为了弥补三个单抗市场的下滑，都有所推陈出新，依旧牢牢把控肿瘤市场。

       为了应对乳腺癌头牌药物曲妥珠单抗专利到期问题，推出了新的HER2+单抗药物Perjeta（帕妥珠单抗）。联合用药，大幅度提高了总体生存期；覆盖Her2+乳腺癌患者的临床全程治疗，用药周期显著延长。

       为了应对利妥昔单抗专利的危机，罗氏通过收购获得了利妥昔单抗的升级版药物Gazyva。17年销售额2.78亿瑞士法郎，增幅达到41%。

       依靠肿瘤领域的深厚底蕴，推出的PD-L1抑制剂Tecentriq，与贝伐珠单抗联合用药用于一线肺癌的治疗，延长产品的生命周期。

       TOP6、依布替尼

       BTK抑制剂依布替尼于2013年11月13日获FDA批准上市，用于多个淋巴瘤的治疗，商品名为Imbruvica?。

       布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子,在不同类型恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，BTK抑制剂也因此成为了血液瘤市场前景最好的药物。真是看重了依布替尼潜在的市场空间，艾伯维公司耗费重金收购了Pharmacyclics，拿下了美国的销售份额，而美国之外的销售则由强生公司负责。

       在接下来短短四年时间里，依布替尼年销售额接连攀升，已经跻身为一线超级重磅炸 弹行列，2018年高达62.05亿美元。此外，强生的依布替尼更是在2018年国内医保目录谈判过程，降价80%成功入驻肿瘤医保目录中，加剧了国内BTK抑制剂市场的竞争。

       TOP8、培非格司亭

       在OK等超级重磅炸 弹还未崛起之时，罗氏的三个单抗、安进的培非格司亭与诺华的伊马替尼常年占据肿瘤TOP5榜单，风光无限。而在专利到期面前，三家公司确有了截然不同的命运，罗氏推陈出新，继续巩固自己霸主地位，而安进和诺华两个老牌肿瘤巨头偶有亮眼表现，迟迟没有太多重磅的跟进。一代新人换旧人，长江后浪推前浪，两者不复当年之用。

       肿瘤化疗治疗过程中最为常见的副作用是白细胞数目的减少，用于中性粒细胞减少症的聚乙二醇化重组粒细胞集落刺激因子-培非格司亭凭借临床升白的疗效，成为了早期超级重磅药物。随着专利的到期，培非格司亭受到了冲击相比于小分子的伊马替尼更小，市场份额有所轻微下滑。国内市场上，恒瑞2018年上市的硫培非格司亭19K有望进一步压缩前者的市场空间。

       TOP9、Ibrance

       Ibrance(哌柏西利)是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/CDK6）小分子抑制剂。该药在2015年2月3日被获批与来曲唑联合用药，用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性（ER+）及人表皮生长因子受体阴性（HER2-）的晚期乳腺癌。

       乳腺癌是女性发病率最高的肿瘤，患者体内的雌激素（ER）受体、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子（HER2）受体往往会过度表达。雌激素和孕激素受体统称为激素受体HR。临床上会根据肿瘤组织中基因表达及蛋白水平将乳腺癌分成四类（+表示阳性，-表示阴性）：

       Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是发病率最高的亚型，占比约为60%。之前，临床一线用药来曲唑（可以降低雌激素水平）中位无进展生存期只有14.5个月，而哌柏西利联合来曲唑之后中位PFS高达24.8个月，成为了近几十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利凭借如此显著的疗效优势，市场迅速放量，2018年销售额为41.18亿美元，有望替代曲妥珠单抗成为乳腺癌的头牌。

       TOP10、恩杂鲁胺

       恩杂鲁胺由Medivation和安斯泰来合作研发，于2012年8月31日被FDA批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。恩杂鲁胺是雄激素受体抑制剂，能够减少前列腺癌细胞的增殖和诱导其死亡。

       恩杂鲁胺凭借延长生存期5个月的临床获益迅速打开局面，同时临床使用上不需要和糖皮质激素泼尼松联用。辉瑞公司正是看中了恩杂鲁胺的潜力，才花费140亿美元拿下Medivation旗下的恩杂鲁胺。2018年恩杂鲁胺销售额为36.24亿美元，超越强生的阿比特龙，是目前前列腺癌市场上当之无愧的超级重磅炸 弹。根据EvaluatePharma公司的预测，2024年恩杂鲁胺销售额有望突破50亿美元大关。

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