从2012年至今，CAR-T免疫疗法一次又一次地上演“医疗奇迹”。全球超过25个研究中心证实了CAR-T在治疗白血病、淋巴瘤等疾病方面的“实力”。当我们为这一革命性突破欢欣鼓舞时，还得冷静地看到没有一项技术是完美的，CAR-T亦是如此，它带来的细胞因子风暴和神经毒性等副作用值得关注。

       近日，北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授合作找到了让CAR-T免疫疗法变得更为安全的方法，这一研究有望突破CAR-T的治疗瓶颈。研究结果发表在《Nature Medicine》杂志上。

       明星抗癌疗法——CAR-T

       CAR-T疗法是利用患者自身的免疫系统消灭癌症的免疫疗法。简单来说，它就是对从患者血液中收集T细胞进行基因工程改造，在它们表面表达嵌合抗原受体（CAR）。然后将改变的T细胞重新注入患者体内，改造后的细胞新受体就会像是安装了雷达系统，能够引导T细胞锁定和消灭肿瘤细胞。

       尽管CAR-T疗法给一些癌症患者带来了新的希望，但是如今获得FDA批准的CAR-T疗法仅有两种。究其根源，CAR-T疗法的设计和开发需要克服三大挑战：缺少理想的肿瘤抗原作为靶点、肿瘤介导的免疫抑制和CAR-T疗法的严重毒副作用。

       CAR-T疗法常常会产生严重的副作用，其中一些甚至会危及生命。当CAR-T细胞快速增殖时，会释放出大量被称之为“细胞因子”的物质，严重的“细胞因子”释放综合征可能会导致多器官损害和脑肿胀，甚至会危及生命。

       改良版CAR-T更安全有效

       为了降低CAR-T疗法的毒副作用，在最新的研究中，研究人员对首款获批的CAR-T疗法中的“嵌合抗原受体”进行了改良，让CAR-T疗法既能维持疗效，又增强安全性，减少细胞因子的释放。

       南加州大学诺里斯综合癌症中心的陈思毅教授说：“这是一个重大的进步。我们已经有了一种新的CAR分子——CD19-BBz（86），它在杀死癌细胞方面同样有效，但它的工作速度更慢，毒性更小。”

       具体来说，研究招募了26名患有淋巴瘤的志愿者，其中25名淋巴瘤患者在接受之前治疗后又复发了，经过改良版的CAR-T疗法治疗，患者并没有产生非常严重的副作用。尽管该研究的目的不是有效性而是安全性，但在接受最高剂量的11名患者中，有6人达到完全缓解，2人达到部分缓解，这表明这款经过改良的CAR-T疗法，疗效没有打折扣。

       更加让人欣慰的是在安全性上，改良版的CAR-T疗法可谓是令人振奋。在25名患者中，没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴。此外，没有任何一位患者出现神经毒性（CAR-T疗法的另一个常见副作用）。与现有获批的CAR-T疗法一对比（超过一半患者受细胞因子风暴困扰，约四分之一患者有神经毒性），改良版疗法更为安全。

       陈思毅教授表示：“改良的CAR T细胞在患者体内增殖并分化为记忆细胞，从而产生有效且持久的抗肿瘤作用而不会引起神经毒性。神经毒性目前是使用CAR-T细胞治疗的最大障碍。我希望有一天这种更安全的CAR-T细胞治疗可以在门诊患者中使用。”

       由于该研究样本容量少，研究人员下一步打算是进行多中心II期试验，在更大的患者群体中测试安全性和有效性。

       参考文献：

       [1] Advance in CAR T-cell therapy eliminates severe side effects

       [2] A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy, Nature Medicine (2019)

       [3] Bj?rn Jürgens & Nigel S. Clarke, (2019) Evolution of CAR T-cell Immnotherapy in terms of patenting activity. Nature Biotechnology,

       [4] Nature综述：克服三大挑战，新一代“智能”CAR-T疗法装了哪些武器？

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