据美国癌症协会数据显示，结直肠癌是男性和女性因癌症死亡的第三大原因，尽管目前在这类癌症的治疗上取得了显著进展，但结直肠癌患者的5年生存率也仅有12%。近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自南卡罗来纳医科大学的科学家们通过研究发现了一种潜在的针对结直肠癌免疫治疗的新靶点。

       与PD-1相似，GARP是机体免疫细胞表面表达的一种特殊蛋白，研究者Li及同事希望能通过靶向作用GARP蛋白来作为一种新型疗法治疗对其它免疫疗法并无反应的结直肠癌患者。Li说道，在癌症治疗方面，免疫系统中有许多我们能够利用的地方，PD-1检查点疗法就是其中一种，研究者认为GARP也是其中一个可以利用的靶点。

       研究人员非常感兴趣研究Tregs细胞在耐受性和癌症等多种疾病中是如何被调节的，他们对临床前模型进行研究发现，干扰GARP就能够降低癌症的耐受性，抑制结肠癌的发展，并抑制Treg细胞迁移到肠道组织中。Li说道，我们发现调节性T细胞表面的GARP对于免疫耐受性非常重要，其似乎还与肠道癌症的免疫逃逸机制有关。

       当研究者对结肠炎小鼠模型进行研究后发现，Treg细胞表面GARP的遗传性剔除或会抑制免疫系统在肠道内保持最佳的耐受性，若没有GARP，Treg细胞便不会再有效抑制机体的免疫系统了，此外，相比GARP完整的小鼠模型相比，剔除结肠癌小鼠模型中Treg细胞上的GARP后，小鼠机体中的肿瘤就会减少一半。在临床前癌症模型中，Treg细胞上没有GARP的小鼠预后表现良好，而且会有更多T细胞浸润到肿瘤组织中。更有意思的是，这似乎只是肠道内的情况。当研究者诱导小鼠机体其它部位出现癌症（比如皮肤）时，Treg细胞上携带GARP与否似乎并没有差异表现。

       参与Treg细胞调节机制的另一个分子就是TGF-β，其能被细胞所释放并调节免疫系统的不同部分，GARP主要参与了TGF-β的激活，研究者表示，GARP和TGF-β能够通力合作来调节Treg细胞向肠道中迁移。如果研究者阐明了结肠癌细胞增加Treg细胞迁移到肠道中的分子机制，那么就有望阻断这种归巢信号（homing signal），从而促进机体免疫系统寻找并清除癌症。

       研究者发现，另外一种名为CD103的细胞表面蛋白或许就是一种归巢信号，当GARP在Treg细胞表面上表达时，其就会抓取其它细胞所分泌的TGF-β，这就会促进CD103的表达被上调，而对于Treg细胞而言这就好像是肠道中的“邮政编码”。这项研究中，研究人员首次揭示了GARP在调节结肠Treg细胞活性上所扮演的关键角色，下一步研究者将会对人类结肠癌Treg细胞中GARP存在的特性进行分析并靶向作用GARP。

       最后研究者Li说道，研究结果表明，结肠癌患者机体中TGF-β的水平较高，其会上调Treg细胞，这或许就是为何很多患者对PD-1疗法没有反应的原因之一，然而这些患者也很有可能是抗GARP疗法治疗效果很好的一部分人群。

       原始出处：Mohammad Salem, Caroline Wallace, Maria Velegraki, et al. GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon. Cancer Research, 2019; 79 (6): 1178 DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2623

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