16日今年ASCO年会摘要公布的日子，安进针对一种叫做G12C KRAS变异的小分子抑制剂AMG510是诸多备受关注的新药之一。公布的摘要显示AMG510在9位有G12C KRAS变异患者（5位肺癌、4位直肠癌）作为末线药物产生1例部分应答、6例稳定疾病、另2例疾病进展，应答率为11%。这个一期临床招募22位患者，这个摘要公布的是9位可分析患者的数据。这个数据虽然不算惊艳，但作为第一个产生人体临床试验数据的KRAS抑制剂AMG510还是为攻克这个靶点提供一线希望。去年公布较好临床前数据的Mirati也将在近期开始他们KRAS抑制剂的临床试验。

       药源解析

       KRAS是最常见的肿瘤变异基因之一，1/4肿瘤有这个蛋白变异、在个别肿瘤如胰 腺癌中KRAS变异高达90%以上。这是肿瘤药物研发最明显的靶点之一，但遗憾的是KRAS也是最难用小分子药物抑制的靶点之一，甚至已经成了不可成药靶点的代名词。KRAS与GTP结合后形成活性构象，但GTP与KRAS结合力非常强、用小分子药物阻断二者结合几乎没有可能。早期的策略是通过抑制法尼基转移酶间接抑制KRAS活性，因为KRAS需要接上一段脂分子才能融入细胞膜，但这个策略基本失败。另一个间接抑制KRAS的技术是Warp Drive Bio的SMART技术，但这个策略也出师不利、WDB去年被Revolution收购。G12C变异占肺癌的13%、其它实体瘤的1-3%，不算大人群。随着标准疗法的改善末线人群更加碎片化，更精准、更有效的代价是人群更小、药品单价也更高。但晚期肿瘤是个勿以善小而不为的领域，另外与NTRK、RET等泛组织靶点比G12C还是更常见。

       GTP水解后生成GDP、KRAS与GDP结合后构象发生变化，不仅失去活性、而且因为警惕性下降蛋白表面出现一些结合腔。如果小分子药物能与这些结合腔结合把KRAS稳定在失活构象则可以降低KRAS活性，但这也很难做到。KRAS有一种特殊变异叫G12C变异，因为甘氨酸突变成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制剂调控，所以机会大增。不可逆激酶抑制剂如Imbruvica、Tagrisso的巨大成功令业界对不可逆抑制剂的开发信心比以前增加很多。加州大学的Kevan Shokat小组在2013年首次发表有一定活性的G12C KRAS抑制剂，概念验证小分子KRAS抑制剂的可行性。这不仅令这个领域看到一线希望，他们得到的晶体结构也为后来的药物设计提供了蓝图。安进筛选了六百多个丙烯酰胺找到可与C12反应的先导物，经过优化得到AMG510。不可逆抑制剂的筛选不比HTS，几百个化合物的库已经算是一定规模。

       但是AMG510与KRAS反应后能多有效稳定失活构象却不一定容易测量。虽然AMG510的临床前数据不错，但今天这个人体数据不算突出。这里面原因可能有多种。可能是KRAS作用没有原来想象的重要，或者这些患者还有G12C以外的其它KRAS变异，但AMG510加成后不能完全抑制KRAS功能也是一种可能。不过这是很小的临床试验，剂量和观察时间都没有优化、所以不宜过度解读。另外据报道截至日期后又有一位肺癌患者达到部分应答，单看肺癌这个变异人群的应答率达到30%左右，如果在大型试验重复也可以算是不错的数据。有了一定单方活性开发组合疗法的成功率上升，安进已经开始AMG510与PD-1抗体的组合疗法。KRAS被称作肿瘤药物的珠穆朗玛峰，AMG510虽然不能说是登顶、但可能已经到了第四基地营。

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