在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢的现象早已被科学家们所认识，但直到近10多年才用于新药创制。目前，氘代药物正在成为新药研发的热点领域，已有10多个氘代药物进人临床试验，并向美国专利和商标局(PTO)提交数百个氘代药物的专利申请。近年来氘代药物临床试验结果令人鼓舞， 加之一些大型制药公司花重金加盟氘代药物的研发，从而引起了国内外医药行业的广泛关注。

       氘代药物研发现状

       特别是2009年一家小型生物制药公司Concert和大型制药公司葛兰素史克的数百万美元研发合同，被视为是制药行业的变革。之后，Concert又与多家制药公司(如Jazz、Avanir及Celgene等)进一步合作开发氘代药物。Auspex与Concert—样，是以研发氖代药起家的小型生物制药公司，2015年被梯瓦(Teva)收购，他们共同开发的氘代药一氘代丁苯那嗪(商品名：Austedo)于2017年4月获得FDA批准， 成为世界上首个氘代药物。目前已有多家以氘代化为核心来开发新药的公司成立，并有多个氘代新药转让成交，金额达上亿到十几亿美元，全球前十的跨国药企如辉瑞、JMJ、诺华、默克、阿斯利康、罗氏、礼来及百时美施贵宝等也开始应用氘代技术来研发新药，这足以证明氘代药物的吸引力和氘同位素及其氘代化合物在新药研发中的应用趋于成熟。在国内，苏州泽璟生物制药是开发氘代新药起步较早的制药公司，代表氘代药物甲苯磺酸多纳非尼专利被授权，目前苏州泽璟委托多家CRO开展一类新药甲苯磺酸多纳非尼片用于结直肠癌(CRC)和肝细胞癌(HCC)的Ⅲ期临床研究，有望成为国内第一个上市的氘代药物。

       氘代结构修饰对药理作用的影响

       Concert公司正在研究的氘代药物C-20081(1)是噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺的氘代衍生物，临床前研究表明，经口服及静脉给药后，相对于原研药而言，C-20081的血浆半衰期提高了43%，这在一定程度上可能可以减少临床用药总剂量，从而改善耐药性问题。

       Auspex制药已获得150多项氘代药物专利，其中SD-970 (3)是由阿斯利康研发而成的抗血小板药物替卡格雷的氘代类似物，用于治疗急性冠脉综合征。但该药在CYP3A4的作用下生成去羟基代谢物后可引起肝和颅内出血以及肝功能降低等副作用，而将替卡格雷进行氘代化后，只需每天给药1次，从而有望降低这些副作用。SD-900 (4)是辉瑞开发的用于治疗风湿性关节炎Tofacitinib的氘代药，临床前研究发现SD-900亦可通过改善原研药的代谢特性，从而降低用药剂量达到减弱其毒副作用的目的。

       减少有毒活性代谢产物

       药物或外来的化合物通常要在体内被代谢降解后再排出体外，有时，代谢后会产生有毒的产物，主要有两种类型的药物毒性反应：一种是与剂量有关，可根据该药的药理学来预测，并可通过减少剂量或停药来避免严重毒性损害；而另一种是与剂量几乎无关、不可预测。这类毒性反应通常是由于产生具有亲电反应活性的代谢物引发的，这些代谢物可与蛋白质或核酸分子中的亲核基团结合而破坏它们的正常功能，从而引发致癌、致畸以及免疫介导的毒性。许多药物的结构中含有一些易被氧化的基团，经体内酶代谢后产生有毒的代谢物，如含卤素的烷烃类、苯胺、酚类、苯苄胺类、烯丙基类及炔丙基类等，有实验证明在这类化合物的代谢部位对其进行氘代化，则其毒性将明显降低。

       引起代谢部位转换

       当一个药物有两种或以上的代谢途径时，在其主要代谢部位引入氘，有可能导致其代谢转换，即一种代谢途径减弱、而另一种代谢途径增强。

       例如反式-1-甲基-2-苯基环丙烷5可作为一个超快自由基时钟探针，它可被由苯巴 比 妥诱导的大鼠肝微粒体酶氧化这种细胞色素P450把1位的甲基氧化成羟甲基，生成化合物6，而氘代甲基的类似物7不会被酶氧化成羟甲基类产物，转变成苯环上氧化产物8为主。

       又如安替比林9的主要代谢是3位上的甲基被氧化成羟甲基10，只有少量的N-脱甲基代谢物；而3位上甲基被氘代甲基取代后11，发生N-脱甲基代谢生成化合物12成为主要途径，3位甲基氧化的产物变成次要代谢产物14。

       阻止药物异构化失活

       药物分子中某些部位的氢比较活泼，可能会通过异构进行手性中心的S和R构型进行转化或烯醇互变，而对此类活泼的氢原子进行氘代化后则可在一定程度上减慢或阻止异构化，从而延长该药物在体内的生物活性。例如Telaprevir是HCV-NS3蛋白酶抑制剂，分子中的S构型酮酰胺结构在较高的pH值下，会发生从S构型到R构型的异构化，而R构型的生物活性只有S构型的1/30，故为了减少该药在血液中的异构化，将其手性中心的氢原子进行氘代化（13）后其体内的稳定性增加了1倍；又如去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂安非他酮（Bupropion）也会在血液中发生S构型向R构型的转变，从而降低药物的生物利用度，将其手性中心的氢原子进行氘代化后得到化合物14，其半衰期为原研药的30倍。化合物15对血液肿瘤和实体瘤具有一定的抑制作用，但极易发生异构化，故只能将其外消旋体用于临床，而DeuteRx制药的研究人员将其手性中心进行氘代化后，得到了活性更高且稳定的S构型16。

       前景

       将新药推上市场一直是很难的，而且会变得越来越难。因为前人已在那些容易开发的药物靶标上进行了大量的工作。同时，新的科学和技术的突破还难以为新药研制带来实质性帮助，试图应用组合化学、蛋白质组学和系统生物学来准确无误地选择药物靶点至今并未取得令人十分满意的结果。药物监管机构如FDA提出了更为严格的新药评价标准，使得开发新药的成功率更低。在这种情况下，氘代化作为另一种药物设计的策略将会给制药公司打开一扇新的大门。显然，氘代化药物设计策略正逐步被广泛接受，越来越多的制药公司认识到它的好处，如减少药物发现和开发时间、降低风险和成本等。氘代化策略为发现新药开辟了一条捷径，及早抓住这一机遇且具有一定研发实力的公司将有机会实现更大的盈利。