肠易激综合征是一组持续或间歇发作,以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现,但是缺乏肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。其主要症状可分为:腹泻主导型、便秘主导型以及腹泻便秘交替型。精神、饮食和寒冷等因素均可诱发症状复发或加重。目前主要的治疗方法有食物调节、心理和行为治疗以及药物治疗。其中药物治疗中以胃肠解痉药为主胃肠道动力相关性药物为辅,泻药也经常用于严重便秘者,对具有明显精神症状的患者会用到镇静剂等精神类药物。而治疗肠易激综合征的靶向药物仅仅有部分5-HT4受体激动药(如替加色罗)对便秘型患者有疗效,5-HT3受体拮抗剂(如阿洛司琼)对腹泻型患者有帮助。而针对肠易激综合征的成因以及颇具疗效的靶向药物,目前仍处缺乏状态。

       2017年1月份,法国图卢兹大学医学研究院的Nathalie Vergnolle教授发布了关于肠易激综合征的最新研究成果。在肠易激综合征患者体内,肠道上皮细胞能够分泌胰蛋白酶。其中胰蛋白酶-3(Trypsin-3)能够给肠道黏膜下的肠神经元发送信号,从而引起内脏过敏。Nathalie教授是在之前的一项研究中发现了胰蛋白酶与肠易激综合征之间的关系。在此次发布的研究中,Nathalie教授和她的团队旨在找到这种激活关系的本质和起源,以便为治疗肠易激综合征寻找新的治疗靶点。

       Nathalie教授和她的团队使用了各种技术,包括原位酶谱法、成像及动物模型,以清晰地描绘Trypsin-3的角色。首先,他们通过试管试验证明了脂多糖能够刺激肠道上皮细胞(Caco-2细胞)释放具有蛋白质水解活性的胰蛋白酶类似物。接着,在人体结肠组织样本中,他们观察到肠易激综合征患者体内胰蛋白酶的分泌明显高于健康人群。这种激活行为主要发现于肠道上皮细胞以及肠隐窝。

       研究人员对三个人类胰蛋白酶基因做了检测,并对肠易激综合征患者和健康者做了对比,发现只有代号为PRSS3(编码Trypsin-3)的信使RNA能够刺激肠道上皮的Caco-2细胞使得人体的胰蛋白酶类似物水平升高。免疫印迹分析证实了Trypsin-3的存在,利用共焦显微镜也在Caco-2细胞的胞液中发现了与刺激行为共同存在的Trypsin-3。而且,Nathalie教授等人确认,在肠易激综合征患者体内,Trypsin-3的上皮表达更倾向于肠隐窝基地侧的分泌。

       最终,在体外试验中,研究人员确认了Trypsin-3能够增加肠内上皮细胞的通透性以及背根神经节神经元的兴奋性,从而引起肠道上皮细胞的钙离子通道打开,通过钙离子调节,向肠道神经元传达兴奋。此外,在动物(小鼠)模型试验中,Trypsin-3对结肠的兴奋调节能够直接引起结肠扩张,从而发生内脏应激综合征。

       研究人员假设Trypsin-3可以作为肠易激综合征患者的肠道上皮细胞功能障碍的一个标志性物质,那么就可将其作为治疗肠易激综合征的一个潜在靶点。Nathalie教授表示,未来开发特定的Trypsin-3抑制剂,检测其对肠易激综合征潜在的有利影响,这将成为肠易激综合征医学领域的另一个突破方向。