抗生素的滥用促使细菌耐药性的爆发，导致我们打击病菌的重要武器失灵。有一个很少被探究的策略就是细菌对一种药物具有耐药性之后，可能存在其他的药物使其恢复高度的敏感性。最新的《自然化学生物学》杂志上刊登了一项新的研究，其能够通过系统的筛选方法来发现这种恢复敏感性的化合物，并将其应用于耐四环素的细菌进行了研究。

       细菌之所以会对抗菌药物迅速产生耐药性，是因为它们繁殖周期短，数量庞大。细菌产生耐药性就和其它为适应环境而做出的改变一样，是要付出代价的。比如说抗性细胞在缺乏其耐受性的药物时，其成长速率大大变缓，更令人吃惊的是，有的细菌甚至对别的药物产生了高度的敏感性。后者被称为并生敏感性，在近些年来大受关注。因此，从理论上来讲，如果一个细菌群对一种药物产生量耐受性，我们可以改变治疗药物，让细菌恢复敏感性，从而达到治疗目的。但是最近的研究发现了一些现象，一个抗生素会优先抑制携带自然抗性突变的菌株，目前已知的只有很少的一部分药物能够有这种反转抗性基因的功能。临床上只有包括常用的四环素在内的一部分药物符合这样的条件。

       图I 抵抗耐药性的化合物

       一种普遍认为的四环素耐药性机理是耐药细菌携带有四环素(TetA)外排泵的基因，Stone等人的研究通过高通量筛选确认具有抑制这种机理的化合物。简单来说，就是以前一个类似实验的延伸，该试验将标记的敏感性和选中化合物上培养耐药菌株进行繁殖速度的比较。当在20000个化合物中进行筛选时，有两个确认能够对四环素耐药性的细菌产生抑制作用--戒酒硫(图I)和β-桧酚酮，两种化合物都能表现出抗菌活性，其中，戒酒硫是美国FDA批准上市的一种药物。但是这些化合物能够使携带有四环素外排泵的细菌恢复对四环素的敏感性吗？原则上来讲，选择性外排泵的化合物会有两种结果--泵要么被丢失要么被瓦解，这样细菌对药物的敏感性才会恢复。二者选其一，携带四环素耐药基因的菌株会通过其他的途径将耐药性基因传给别的化合物，比如说通过改变细胞膜的通透性。这可能潜在的增加了细菌对四环素的抗性。让人欣慰的是，丢失TetA外排泵的方法是主要的，起码在短期的实验室内验证是这样的。

       在未来的研究中，选择特异性的丢失泵的化合物还存在着一些问题。首先，TeA外排泵对戒酒硫和β-桧酚酮敏感性增加的分子机理是怎样的？从分子水平来解释高敏感性会使我们更好的理解抵抗耐药性的机理，但是现在仅仅从机械水平上表现出了一些并行敏感性的机理。一个等待解决的问题就是新发现的化合物是否可以对TetA一个家族的转运蛋白有作用。其次，同时控制四环素和选择出的具有反转作用的化合物是否会阻止抗性基因的转移？最后，Stone等人的工作演示了试管中的大肠杆菌的抗性基因是可以丢失的。但是这些化合物对于病原体和在现实治疗条件下是否能够继续发挥它们的作用呢？细菌恢复对常规抗生素的敏感性又需要多少时间呢？最后，新发现的化合物在使用之前有必要进行活体实验。

       尽管苦难重重，问题诸多，但是stone等人的工作是人类在抵抗耐药性道路上迈出的一大步。