近年来，世界各国对海洋资源的重视力度空前，包括我国也一改过去"重陆轻海"的政策，近年来在海洋资源挖掘力度和技术开发上有了很大提升。海洋药物是蓝色经济战略中的重要一环，得益于海洋资源开发技术的提高，近年来海洋药物的开发速度也在逐渐提升，取得了喜人的进展。这些天，来自太平洋的台风"山竹"或许让大家对深邃的海洋产生了一丝恐惧，但海洋药物则是海洋给人类带来的"福音"，或许能让我们的心灵得到一些慰藉，下面让我们一起来看一看海洋药物开发的里程碑。

       一．FDA批准的第一类海洋药物--阿拉伯糖苷衍生物

       由海洋阿拉伯糖苷衍生得到的抗癌药物阿糖胞苷（ARA-C）和抗病毒 药物阿糖腺苷（ALA-A）是美国食品药品监督管理局（FDA）最先批准的海洋药物，分别于1969年和1976年获批。如今，阿糖胞苷仍在使用，主要用于急性白血病，同时对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌也有一定疗效。阿糖腺苷虽然已经在美国和欧盟不在使用，但很多研究人员将其作为一种前体药物分子一直在进行新型抗病毒 药物开发。

       二．第一个直接来源于海洋天然产物的海洋药物--ω-芋螺毒素

       直到2004年FDA才批准了首个直接来源于海洋天然产物（未进行衍生修饰）的海洋药物，即镇痛多肽药物ω-芋螺毒素。研究显示，ω-芋螺毒素可以阻断疼痛通路的N-型Ca2离子通道，是目前惟一已知的N-型Ca2离子通道高选择性阻断剂，作为镇痛药物的优点是无耐药性与成瘾性。研究人员指出，由于ω-芋螺毒素能作用于多种类型的钙离子通道，并具有严格的生物活性特异性而受到神经生物学家的重视，同时，新的研究显示ω-芋螺毒素在特异诊断试剂和新药研制开发方面具有巨大的应用前景。

       三．第一个来自海洋的抗癌药物--Trabectedin

       Trabectedin(Ecteinascidin 743, Yondelis)做为第一个由FDA批准的直接来源于海洋的抗癌药物，其开发过程颇为曲折。

       早在1969年，研究人员就从加勒比海鞘中得到具有抗肿瘤活性的乙醇粗提物。但受限于当时的条件，其具体分子组成并未被成功鉴定。直到1990年，伊利诺伊大学的KL Rinehart实验室成功从加勒比海鞘中分离得到六种海鞘素，其中含量最高的就是曲贝替定（结构式见图一）。但由于总体含量非常（0.0001%），一吨海鞘中仅能得到1g，虽然活性测试该分子巨大的开发潜力，却苦于来源，其药物开发进程一直受限于来源不足。

       图一 Trabectedin结构式

       经过药物开发人员的努力，该药物终于在2007年成功被欧洲药品管理局（EMA）批准用于晚期软组织肉瘤，后又于2009年批准与脂质体阿霉素联合用于铂敏感性卵巢癌的治疗。并与2015年成功通过了FDA批准上市。

       此外，出了直接来源于海洋的药物，通过海洋天然产物改构也可以获得很好的抗癌药物，比如FDA2010年批准的Eisai制药公司旗下的抗癌药物甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate），是由海洋天然产物halichondrin B衍生合成而来。

       四．来自海洋的抗体偶联（ADC）药物：Brentuximab vedotin

       Brentuximab vedotin是FDA批准的一个新型海洋药物，该药物属于抗体偶联药物（ADC），是由Seattle Genetics公司开发。Brentuximab vedotin最初在2011年获得FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤，继而在2015年通过了EMA批准。2017年，FDA又批准该药物用于治疗霍杰金淋巴瘤(HL)和系统性间变性大（一种罕见淋巴瘤）。此外，2018年三月，FDA又进一步批准该药物用于先前未经治疗的III期或Ⅳ期霍奇金淋巴瘤（CHL）患者。可谓一步一个台阶，给海洋来源新药开发树立了一大标杆。

       小结

       长期以来，受限于海洋资源开发能力有限，价值很多活性海洋天然产物含量极低，造成海洋药物开发速度缓慢。但如今，随着人类海洋开发能力的提升，以及全合成、半合成等合成技术的提高，这些海洋药物开发之前的瓶颈正在逐渐被突破，海洋药物的开发进程在不断加速，世界各国强势进军海洋药物开发的趋势也已经"势不可挡"，在很多国家上升到了战略层面。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。