在人体免疫系统中，T细胞作为捍卫健康的重要防线，对癌细胞的识别和攻击做出重要贡献。而癌细胞为了躲避攻击，在细胞表层会产生一种起着“隐形斗篷”作用的蛋白质，即PD-L1，当PD-L1与T细胞表面的PD-1蛋白相结合后，T细胞则会将癌细胞错认为正常细胞，帮助癌细胞躲过检查，放任它在体内扩散。也正是借助这一隐形手段，癌细胞躲过了免疫系统的攻击。

       免疫疗法之所以能抗癌，其原理正是通过阻断PD-L1或其受体PD-1起作用。当PD-L1和PD-1之间的相互作用被阻断时，肿瘤就会失去躲避免疫系统的能力，并且变得易受抗癌免疫攻击。

       此前已有研究证明中发现，如前列腺癌肿瘤等肿瘤，在免疫疗法中对PD-L1抗体响应率低下，并产生耐药性。其原因在于，这些癌症患者的肿瘤细胞中，PD-L1蛋白水平较低或者完全缺失。

       4月4日，来自加州大学旧金山分校（UCSF）的Robert Blelloch教授及其团队在《Cell》杂志上分享了最新研究成果。他们的研究显示，前列腺癌肿瘤其实大量表达了PD-L1，但癌细胞并没有将PD-L1展示在其细胞表面，而是通过被称为外泌体的分子“货船”将PD-L1偷渡出去。

       这些PD-L1包装的外泌体从癌细胞中萌芽，并通过淋巴系统或者血液流动到达淋巴结，淋巴结正是免疫细胞被激活来产生抗体的重要防线。在那里，PD-L1蛋白充当分子破坏者，远程解除免疫细胞的武装，并防止它们定位肿瘤以发起抗癌攻击。

       这是一项极其重要的发现。外泌体PD-L1并不是抑制肿瘤表面的免疫反应，而是在它们到达那里之前抑制免疫细胞。与癌细胞表层发现的PD-L1不同，外泌体PD-L1对现有的检查点抑制剂具有明显的抗药性，但原因仍不明晰。

       领导该研究的泌尿学教授Robert Blelloch表示：之所以会想到研究外泌体，是因为观察到了一些奇怪的现象，例如，在一些耐药性肿瘤中，尽管癌细胞PD-L1蛋白水平较低，但PA-L1mRNA水平非常高，此外，PD-L1蛋白实际上在某一时刻产生，且没有被降解。

       外泌体PD-L1阻碍免疫反应

       为了证明外泌体PD-L1负责赋予免疫隐身性，研究人员使用了对免疫检查点抑制剂耐药的小鼠前列腺癌模型。当他们将来自这些小鼠的癌细胞移植到健康小鼠体内时，肿瘤迅速生长。

       但当Robert Blelloch教授及其团队利用基因编辑CRISPR技术删除外泌体产生所需的2个基因时，被编辑过的癌细胞无法在基因相同的健康小鼠体内形成肿瘤。虽然被编辑和未被编辑的癌细胞都能产生PD-L1，但只有无法产生外泌体的癌细胞才能够在PD-L1被阻断时被免疫系统识别和攻击。

       在另一项补充实验中，将相同的CRISPR编辑的癌细胞移植到健康小鼠中，然后立即注射携带PD-L1的外泌体。由于无法产生外泌体，CRISPR编辑的癌细胞应成为免疫系统的牺牲品。相反，注射的外泌体能够代表癌症中和免疫应答，这使得外来体缺陷的癌细胞形成肿瘤。

       Blelloch教授认为，抑制外泌体释放PD-L1将成为一种新的治疗途径，无论是单独用药，还是结合当前的检查点抑制剂，都将有望克服大部分患者对现有免疫检查点抑制剂的耐药性。

       新的免疫疗法

       在这项新研究中，科学家们还发现了另一个令人惊讶的结果。他们通过CRISPR编辑的缺乏外泌体的癌细胞来诱导抗肿瘤免疫反应，而这种免疫反应能够靶向通常对免疫攻击耐药的肿瘤。

       研究中，Blelloch博士等首先将经CRISPR编辑的无法产生外泌体的癌细胞移植到正常小鼠体内，然后等待90天。接着，他们将未经编辑的可能具有免疫逃逸能力癌细胞移植到相同的小鼠体内。

       结果显示，由CRISPR编辑的无法产生外泌体的癌细胞不再被免疫系统忽视，免疫系统能够对这些先前无法被识别的癌细胞做出强有力的反应，阻止癌细胞增殖。

       同时，研究人员做出了进一步的研究，将由CRISPR编辑过无法产生外泌体的癌细胞和未被编辑的癌细胞同时被移植到同一只小鼠的不同部位后，他们再次惊讶发现，尽管两种癌细胞是同时注射的，但被CRISPR编辑过的癌细胞占主导地位，它们能够激活免疫系统发起攻击，摧毁生长在另一边由未经编辑的癌细胞发展而成的可能抵抗免疫反应的肿瘤。

       这一发现也许带来一种新的免疫疗法，即，将患者的癌细胞经过基因编辑，然后此回输到体内，可以激活免疫系统攻击具有免疫反应耐药性的癌症。

       参考资料：

       [1]Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory

       [2]CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity

       [3]Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis

       [4]Cancer exports molecular 'saboteurs' to remotely disarm immune system

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