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       近日安进宣布将以1.67亿美元收购丹麦生物技术公司Nuevolution，与日前收盘价比溢价169%。Nuevolution的技术平台名为Chemetics，虽然描述的神乎其神但怎么看就是普通DNA编码技术。这两个公司本来就有合作项目，如果达到所有里程碑安进需支付4.1亿美元。Nuevolution与葛兰素、强生、默沙东、诺华等大药厂也有合作，主要产品线是免疫和肿瘤药物、包括主流靶点RORγt、BET、IL-17A等，现在都在临床前。Nuevolution自2001年成立以来共融资3300万美元，今天这个收购价回报还不错。

       药源解析

       DEL是个已经被普遍接受的筛选平台，很多难成药靶点在放弃前都会试一下DEL。这个技术与传统HTS的最主要区别是化合物库的数量，几十亿是常见的规模而HTS通常只有百万化合物。但是DEL因为用DNA编码所以不是所有化学反应都可以用、DNA必须得在反应条件下稳定。另外一锅合成这么多化合物化学反应本身的适用范围也得比较宽，如果只有颜值高的底物才能反应那么最后产物会非常复杂。一般的DEL合成有3-4步，如果其中一两步转化率低或有显著副产物，那么终产物混合物中会有大量与预测结构不符的化合物。因为结构鉴定只是跟踪DNA序列所以无法区分副产物、中间体与终产物，如果化学反应不够可靠整个过程会非常复杂。

       虽然最近DEL可利用化学反应有显著增加但该技术能覆盖的分子骨架仍然十分有限。药物化学传统上非常注重分子骨架，90年代统计50%上市药物来自仅仅32个分子骨架，离开这汪洋中的32条船生还的可能性很小。这是天然产物尽管合成困难但仍然受到重视的主要原因，当然后来也出现一些合成优势骨架如苯并二氮卓。DEL颠覆了这个观念，其潜在假设是只要合成足够数量的类似物半随机分子骨架也可能产生高质量化合物。2016年葛兰素用DEL技术找到一个用其它技术很难找到的高选择性RIP1抑制剂，成为DEL的榜样。不过到目前为止这样的例子还是非常少见，去年阿斯列康科学家统计过去两年临床化合物的来源只有1%来自DEL、估计就是葛兰素的RIP1抑制剂。

       Nuevolution产品线中的这些靶点都是确证程度较高、但药物化学难度较大的靶点，所以适合DEL筛选平台。IL17因为已有几个抗体药物上市所以靶点已经确证，现在大家希望用口服小分子增加患者依从性。前年关门的DEL先驱Ensemble就是以IL17为主打产品，但因为无法优化成临床药物而退出。RORγt和BET也是与疾病关联程度较高，但生物过程复杂、治疗窗口需要百步穿杨技术才能找到的靶点，DEL可以提供大量有微妙区别类似物也符合这个精细任务的要求。BET也曾是现在流行蛋白降解技术PROTAC早期成功降解的靶点之一。

       几个小分子难成药靶点最近出现一些突破，如安进自己的KRAS抑制剂AMG510在晚期实体瘤产生一定应答率、令这个曾经不可一世的致癌基因首次面临生存危机。另一个老牌肿瘤基因PTEN也可能通过降解酶间接控制，新一代PROTAC则可能降解分泌蛋白和无细胞内结合腔的膜蛋白。在SMA、ATTR这些本来以为需要依靠DNA、RNA药物的罕见病治疗小分子药物也显示不凡疗效。小分子药物人小志气大，还是新药发现不可或缺的一个主力。

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