上月底，业界早已广泛流传的恒瑞PD-1"卡瑞利珠单抗"拿到药品注册批件的消息终于尘埃落定，从开始进行审批到5月29日获得批件，历时24天。

       卡瑞利珠单抗（研发代号SHR-1210，商品名：艾立妥）此次获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R/R-cHL）的三线治疗，这也是继信达生物的达伯舒（信迪利单抗，于2018年12月27日获得国家药监局批准上市，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤）后，第二个获批该适应症的国产PD-1单抗药物，同时也是中国市场第5个获批上市的PD-1单抗药物。至此，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤治疗领域又多了一项新选择。

       我们先来了解下什么是复发/难治性霍奇金淋巴瘤。

       霍奇金淋巴瘤（HL）是一类起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，好发于儿童和青年，其发病率占所有淋巴瘤的15%~25%，通常预后较好。80%以上的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）经一线治疗可痊愈，即使对于复发/难治经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL），仍有约50%的患者可通过大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）获得治愈。

       然而，对于ASCT后复发或不适合自体及异基因造血干细胞移植的R/R cHL 患者,由于治疗选择有限,难以达到完全缓解和长期生存。而cHL细胞具有9p24.1细胞遗传学异常，这使得PD-1配体PD-L1和PD-L2过表达，这就为PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供了理论基础。

       卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，与人PD-1具有较高亲和力，其已经在临床前研究中显示了较好的抗肿瘤疗效。

       在去年召开的21届CSCO（中国临床肿瘤学会）年会上，恒瑞医药曾公布了一组卡瑞利珠单抗治疗复发难治的经典霍奇金淋巴瘤疗效的临床数据。

       研究共纳入75例18岁以上的R/R cHL患者，所有患者均为自体造血干细胞移植后或≥2线全身化疗、不适合进行造血干细胞移植的复发或难治疗性cHL患者，给予卡瑞利珠单抗200mg/次q2w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

       截止到2018年3月18日（末例受试者入组后6个月），结果显示，卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中展现出积极的有效性和安全性：其中客观缓解率（ORR）达到84.8%，完全缓解率（CR）达到30.3%，研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。

       在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药治疗R/R cHL患者安全性良好，不良反应可耐受，除反应性皮肤毛细血管增生症外，其他常见的不良事件与同类产品相当。而反应性皮肤毛细血管增生症症状均较轻，并且在大约半年后会自动消退。

       我们再看看其他PD-1单抗在R/R cHL中的疗效。

       纳武利尤单抗

       纳武利尤单抗是一种人源抗PD-1单克隆抗体，是第一个被FDA批准用于治疗R/R cHL的免疫检查点抑制剂，其有效性首先在I期临床试验CheckMate 039中得到证实, 在23 例R/R cHL患者中,78%的患者为抗体偶联药物BV(Brentuximab vedotin)治疗失败,78%的患者在ASCT后进展, 应用纳武利尤单抗单药治疗总有效率为87%,完全缓解率为17%,6个月无进展生存(PFS)率为86%。

       多中心II期临床试验CheckMate 205进一步验证了上述结果,B组中80例ASCT复发后BV治疗失败的R/R cHL 患者接受纳武利尤单抗单药治疗,ORR为66.3%,CR率为9%,中位起效时间为2.1个月,中位有效时间为7.8个月;截至用药1年时,中位PFS时间为10个月。基于上述两项研究结果,纳武利尤单抗于2016年5月被FDA批准上市,适用于ASCT后复发或BV治疗失败的R/R cHL患者。

       帕博利珠单抗

       作为另一种人源抗PD-1单克隆抗体, 对 R/R cHL的疗效与纳武利尤单抗相似, 是继纳武利尤单抗之后第二个被FDA批准用于治疗R/R cHL的免疫 检查点抑制剂。KEYNOTE-087研究共纳入210例ASCT后复发和(或) BV治疗失败的cHL患者，接受帕博利珠单抗 单药治疗,ORR为69%,CR率为22.4%,9个月PFS率为 63.4%,OS率为97.5%。

       替雷利珠单抗

       替雷利珠单抗的NDA是基于临床和非临床数据，包括治疗中国R/R cHL患者的关键性2期临床研究的结果。该2期研究中共有70例患者入组，结果表明，截至数据截点，随访时间至少24周，中位随访时间为7.85个月的条件下，总缓解率为85.7%，包括61.4%的完全缓解率。不良事件的发生频率和严重程度与之前报道的替雷利珠单抗1期临床安全性和耐受性数据总体一致。

       信迪利单抗

       ORIENT-1是一项在中国进行的多中心，单臂，II期临床研究。入组患者为经≥2疗程全身治疗（包括自体造血干细胞移植[HSCT]）失败的经典霍奇金淋巴瘤患者。每3周给予信迪利单抗200mg 静脉注射，直至患者出现疾病进展、死亡、不可接受的毒性反应或退出研究。

       96例入组患者接受了治疗。数据统计截至2018年10月16日，中位随访14个月，72.9%的患者持续接受治疗。治疗周期的中位数为20（范围：1-26）。根据IRRC的评估，总缓解率为85.4%。29.2%的患者获得完全缓解。82名完全或部分缓解的患者中有59名获得持续缓解。中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）未达到。

       从目前的数据来看，卡瑞利珠单抗在复发/难治霍奇金淋巴瘤领域，充满了治疗潜力；与同类药物相比，卡瑞利珠单抗也毫不逊色。目前卡瑞利珠单抗在晚期肝细胞癌的临床研究中也取得了丰硕的成果。我们非常期待，卡瑞利珠单抗以后为肿瘤患者带来更好的生存获益和临床意义。

       参考来源：

       1. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J]. N Engl J Med, 2015, 372(4):311-319.

       2. Ansell S, Armand P, Timmerman JM, et al. Nivolumab in patients (pts) with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (R/R cHL): clinical outcomes from extended follow- up of a phase 1 study (CA209-039).

       3. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al. Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem- cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, singlearm phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(9):1283-1294.

       4. Yuankai Shi, Hang Su, Yongping Song, et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematology. Jan 2019.     

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